非小細胞肺癌新輔助治療聯合外科治療的進展

 

王亞旗王興閻石楊躍吳楠

 

本文受北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學發(fā)展專項經費資助（No.ZYLX201509）、北京市科學技術委員會（No.Z161100000516063）資助

 

作者單位：100142北京，北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胸外二科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室（通訊作者：吳楠，E-mail：nanwu@bjmu.edu.cn）

 

【關鍵詞】肺腫瘤；新輔助治療；手術

 

【中圖分類號】R734.2

 

中國肺癌雜志Volume20，Issue5，Pages352-360，20May2017；DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2017.05.09

 

肺癌是世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占80%-85%據統計，約有1/3的NSCLC確診時已處于局部進展期（III期）對于可手術切除的IIIa/N2期NSCLC，雖然近年來手術技術的進步使圍術期并發(fā)癥大大降低，但單純手術切除術后5年生存率仍為20%-35%，且術后復發(fā)率及遠處轉移率高，因此目前國內外指南均推薦采用手術聯合化療、放療等多學科治療模式，基本治療策略已經從手術切除+術后輔助含鉑雙藥方案化療逐漸過渡到根治性同步放化療或者新輔助治療后再行根治性手術等綜合治療方案。近20年來，新輔助治療在NSCLC綜合治療中的地位一直存在爭論。最新證據表明，與術后輔助治療類似，新輔助治療也可顯著改善可切除NSCLC患者的預后，且安全、可行，并不增加化療及手術相關的并發(fā)癥。現就NSCLC新輔助治療聯合外科治療的一些研究進展綜述如下。

 

 

1.1新輔助治療的理論基礎

 

1982年，Frei等首先提出了新輔助化療的概念，主要應用于頭頸部癌、骨腫瘤、乳腺癌等實體腫瘤，指惡性腫瘤局部治療（手術或放療）前給予的全身或局部化療，也稱術前化療（preoperativechemotherapy），用以區(qū)別于術后輔助化療。理論上，新輔助治療存在以下優(yōu)勢：①使腫瘤縮小、分期降低；②提高手術的可切除性；③消滅或預防術前可能存在的微轉移；④較之術后患者提高了化療的耐受性；⑤術前因腫瘤血供保持完整，化療藥物更有效地到達病灶；⑥可測病灶的存在提供了活體藥敏檢測的效果。

 

1.2新輔助治療的適應癥

 

最新2016年版NSCLCNCCN指南推薦，新輔助治療的主要適應人群是IIIa期患者如T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結構或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）以及T1-3/N2病變。有些臨床試驗也納入較早期肺癌包括Ib期、II期以及有縱隔淋巴結微小轉移的“偶然性N2”的IIIa期肺癌患者。

 

 

2.1新輔助化療聯合手術對比單純手術

 

1994年，Roth和Rosell分別發(fā)表了兩項經典的IIIa期NSCLC新輔助化療的前瞻性隨機對照研究。Roth等將60例IIIa期NSCLC患者隨機分為術前3周期的CEP方案（環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑）新輔助化療組和單純手術組。兩組不完全切除或不可切除的患者接受術后放療。結果發(fā)現新輔助化療組的中位生存時間明顯延長（64個月vs11個月，P<0.008）。Rosell等得到相似的結論，研究同樣入組60例IIIa期NSCLC患者，隨機分為術前3周期的MIP方案（異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、順鉑）新輔助化療組和單純手術組，術后均接受放療，新輔助組中位生存時間為22個月，3年、5年生存率分別為20%和17%，單純手術組中位生存時間為10個月，3年、5年生存率分別是5%和0%。這兩項研究均顯示術前化療組比單純手術組有明顯的生存獲益，且具有統計學意義，從而奠定了新輔助化療在IIIa期NSCLC多學科綜合治療中的地位。

 

法國DePirre等隨后報道了一項納入早期NSCLC的多中心前瞻性隨機對照研究（MIP-91），共有355例I期（T1N0除外）、II期及可手術的IIIa期患者入組?；颊弑浑S機分為術前2周期MIP方案新輔助化療組和單純手術組，化療有反應者再給予2周期術后輔助化療，如果病理結果為T3、N2或不完全切除者同時給予術后放療。新輔助化療組的病理完全緩解率為11%，部分緩解率為53%。結果顯示，術前化療組中位生存時間有延長趨勢（37個月vs26個月），但是沒有統計學差異（P=0.15）。在中位無病生存期（disease-freesurvival，DFS）方面，術前化療有明顯優(yōu)勢（26.7個月vs12.9個月，P=0.033），且遠處轉移率也低于單獨手術組（P=0.01）。該研究結果并沒有達到預期收益，究其原因，可能與化療方案的選擇有關。值得注意的是，研究亞組分析顯示對于無縱隔淋巴結轉移的I期-II期（N0-1）患者，術前化療的生存獲益更明顯（P=0.027），而對IIIa期（N2）患者并沒有明顯優(yōu)勢（P=0.85）；對于化療后達到緩解特別是病理完全緩解的患者，死亡風險明顯降低（RR=0.42，P=0.000，1），然而遺憾的是目前并沒有相關研究來識別這一類患者。

 

基于前述的研究結論，Scagliotti等設計一項前瞻性的隨機對照研究——CHEST（早期肺癌化療試驗）。研究入組270例I期（T1N0除外）、II期及部分IIIa期（T3N1：除外肺上溝瘤）NSCLC患者，隨機分為術前3周期新輔助化療組和單純手術組。化療藥物為順鉑和吉西他濱。結果顯示，新輔助化療組的無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）（HR=0.70，P=0.03）和總生存期（overallsurvival，OS）（HR=0.63，P=0.02）明顯延長。但是亞組分析顯示，對于Ib/IIa期患者，兩組的PFS（HR=1.06，P=0.83）和OS（HR=1.02，P=0.94）均無明顯差異。新輔助化療的生存優(yōu)勢主要體現于IIb/IIIa期患者（3年PFS率：55.4%vs36.1%，P=0.002；OS：HR=0.42，P<0.001）。該研究結果提示新輔助化療更適于分期較晚（IIb或IIIa期）的可切除NSCLC，而對于偏早期（Ib期或IIa期）患者，目前的臨床觀點仍不能統一。

 

然而，也有一些臨床研究結果質疑新輔助化療的療效。日本臨床腫瘤組（JapanClinicalOncologyGroup，JCOG）開展了一項比較術前化療和單純手術的前瞻性隨機對照研究。研究納入1993年至1998年共62例IIIa/N2期NSCLC患者，隨機分為新輔助化療組和單純手術組。結果顯示，新輔助化療對IIIa/N2期NSCLC患者在生存時間上沒有獲益。但是這項研究因入組率低而過早終止，從而大大降低了結果的統計功效。Gilligan等開展的一項前瞻性隨機對照試驗得到同樣的結果。該研究入組了來自70個中心的519例NSCLC患者，其中大部分（61%）為I期，31%為II期，7%為III期。所有患者被隨機分配到新輔助化療組和單純手術組。結果顯示，新輔助化療并不能增加NSCLC患者的總體生存（中位生存時間：54個月vs55個月，P=0.86）。

 

鑒于早期的臨床研究結論不一，且缺乏多中心、大樣本的臨床隨機對照研究（表1）。2006年，Burdett等對包括988例NSCLC患者的7個隨機對照試驗進行meta分析，發(fā)現新輔助化療在可切除NSCLC患者中有生存獲益，5年生存率增加了6%，但是受樣本量及試驗數目的限制，結論的說服力顯得有些不足。

 

2014年，NSCLC薈萃分析協作組發(fā)表在Lancet雜志上的一篇以單個患者數據（individualparticipantdata，IPD）為基礎的meta分析文章，共納入了包括2，385例NSCLC患者的15項隨機對照試驗，結果顯示NSCLC新輔助化療對比單純手術生存獲益顯著，相對的死亡風險降低13%（HR=0.87，95%CI：0.78-0.96，P=0.007），絕對5年生存獲益大約在5%（從40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者無復發(fā)生存率（HR=0.85，P=0.002）以及遠處轉移的時間（HR=0.69，P<0.000，1）均顯著提高，同時局部復發(fā)的時間也有延長趨勢（HR=0.88，P=0.20），但沒有統計差異。這項研究肯定了新輔助化療在可手術切除NSCLC患者綜合治療中的重要地位。

 

另外一項研究對包括3，324例NSCLC患者的13項隨機對照試驗進行meta分析，同樣發(fā)現NSCLC新輔助化療組的OS優(yōu)于單純手術組（HR=0.84，95%CI：0.77-0.92，P=0.000，1）。