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不容勿視的誤診:肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷指標(biāo)的意義

2018-03-11 來源:醫(yī)脈通肝臟科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,過去少見的WD就診人數(shù)明顯增多,早期、特殊、復(fù)雜病例越來越多,已經(jīng)成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題。在長期臨床工作中,誤診仍然是WD臨床中不容勿視的問題。

肝豆?fàn)詈俗冃?/a>也稱Wilson病(Wilson'sdisease,WD),為常染色體隱性遺傳性疾病,系因編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的基因(ATP7B)突變,導(dǎo)致膽汁銅排泄障礙,過多的銅在肝、腦等組織沉積而發(fā)病。

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,過去少見的WD就診人數(shù)明顯增多,早期、特殊、復(fù)雜病例越來越多,已經(jīng)成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題。在長期臨床工作中,誤診仍然是WD臨床中不容勿視的問題。

臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查

單憑臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查不能區(qū)別WD和其他疾病,但是有些臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查特點(diǎn)可為篩查本病提供重要的線索。WD好發(fā)年齡5~35歲,現(xiàn)在的共識是本病發(fā)病年齡范圍很廣,文獻(xiàn)報(bào)道為13個月~70多歲,我們的資料為9個月~65歲,低齡和高齡都不能作為排除本病的依據(jù)。過去認(rèn)為,腦型WD平均發(fā)病年齡比肝型晚10年,但是近年發(fā)現(xiàn)兒童腦型WD并不少見。由于銅的蓄積呈緩慢、漸進(jìn)的過程,患者消化道癥狀常不明顯,但是肝病面容,肝脾腫大,腹水,性腺發(fā)育遲緩等甚為常見。

與其他肝病相比,WD轉(zhuǎn)氨酶增加不明顯:50%患者在正常范圍之內(nèi),22%患者升高1倍,僅有10%的患者升高5倍以上,升高10倍以上者甚為少見(1%)。與轉(zhuǎn)氨酶類似,53%患者血清總膽紅素(TBil)正常,23%患者升高在1倍以內(nèi),僅有22%的患者升高3倍以上。與轉(zhuǎn)氨酶相反,白蛋白的降低非常普遍,出現(xiàn)早而且嚴(yán)重,與癥狀和黃疸的變化不成比例。據(jù)我們大宗病例分析,57%患者白蛋白降低,其中30%患者低于30g/L,10%患者甚至低于25g/L。與白蛋白相似,WD患者凝血功能異常也非常普遍,出現(xiàn)早而且嚴(yán)重,與癥狀和黃疸的變化不成比例。據(jù)我們的大宗病例分析,67%患者凝血酶原時(shí)間延常,46%患者>15s,其中15%患者甚至大于25s。

暴發(fā)性WD的早期診斷極為重要,因?yàn)橹委熢皆纾Ч胶?。以前的研究表明,暴發(fā)型WD早期肝性腦病出現(xiàn)前應(yīng)用青霉胺是有效的并有可能避免肝移植。但是,暴發(fā)性WD早期診斷非常困難,由于銅代謝不是常規(guī)檢查,難以快速獲得結(jié)果。自從20世紀(jì)80年代以來,人們就試圖用常規(guī)生物化學(xué)指標(biāo)快速診斷暴發(fā)性WD。一項(xiàng)研究顯示,堿性磷酸酶(ALP,IU/m1)和TBil(mg/dl)之比<2,可以鑒別WD和其他原因的肝衰竭,其敏感性和特異性為100%。然而不久之后的另一項(xiàng)研究顯示,單憑這些指標(biāo)區(qū)不能區(qū)別暴發(fā)性WD和其他原因急性肝衰竭。在此之后,Korman等報(bào)告,ALP和TBil之比<4聯(lián)合AST和ALT之比>2.2可以鑒別暴發(fā)性WD和其他原因所至肝衰竭,敏感性和特異性均為100%。然而,他們的隊(duì)列都是高M(jìn)ELD積分的晚期患者,并非早期患者。我們對此也進(jìn)行了長期的、系統(tǒng)的觀察。我們的經(jīng)驗(yàn)是,無論是ALP和TBil之比,還是ALP和TBil之比聯(lián)合AST/ALT之比,都不可能達(dá)到100%的敏感性和特異性。但是這些指標(biāo)對于暴發(fā)型WD早期診斷確實(shí)有用,陽性率約60%。這些指標(biāo)再加上其他的特點(diǎn),如Coomb’s陰性溶血性貧血、顯著降低的血清白蛋白、顯著延長的凝血酶原時(shí)間等,就有可能早期做出診斷。

特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

特殊實(shí)驗(yàn)室檢查是確診WD不可缺少的依據(jù)。

1、角膜色素環(huán)

角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerrings,K-F環(huán))是由于銅沉積于角膜緣后彈力層引起的無癥狀性的金色-棕色色素帶。K-F環(huán)是WD最重要的體征,發(fā)生率70%~95%不等。據(jù)我院709例WD統(tǒng)計(jì),總陽性率為72.2%。K-F與患者年齡有密切關(guān)系,6歲以下兒童鮮有陽性,11~20歲年齡組陽性率最高,達(dá)89.5%,甚至超過41歲以上年齡組(84.2%)。K-F與患者臨床表型也有密切關(guān)系,單純肝型陽性率僅有63.3%,而混合型(肝型和腦型)則高達(dá)93.4%。

K-F環(huán)誤判時(shí)有發(fā)生,應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生在裂隙燈下檢查,必要時(shí)由眼科醫(yī)師會診確定。K-F環(huán)并不是WD所特有的,也可見于原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、兒童進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積、酒精性肝硬化等。我們已發(fā)現(xiàn)40多例非WD患者K-F陽性。

2、銅藍(lán)蛋白

正常人血清銅藍(lán)蛋白為210~450mg/L。銅藍(lán)蛋白是篩查、診斷WD最早、最常用指標(biāo),對其診斷意義、局限性必須要有正確的認(rèn)識。

根據(jù)我院706例WD資料分析,我國約75%WD患者<100mg/L,,其中約50%<50mg/L。發(fā)病年齡越小,銅藍(lán)蛋白越低。一般來說,銅藍(lán)蛋白越低對WD診斷意義越大。但是,Menks病(遺傳性銅吸收不良)、無銅藍(lán)蛋白血癥(銅藍(lán)蛋白基因突變所致)可引起銅藍(lán)蛋白顯著降低,不過國內(nèi)甚少報(bào)道,我們還沒有診斷這些病。腎病綜合征所致嚴(yán)重低蛋白血癥可引起銅藍(lán)蛋白顯著降低(小于50mg/L),半數(shù)以上其他原因所致肝衰竭、20%WD雜合子攜帶者銅藍(lán)蛋白降低,很少低于100mg/L。此外,妊娠、急性感染、口服避孕藥、惡性腫瘤(如白血病,霍奇金病,肝癌等)結(jié)締組識疾病、矽肺、甲亢等銅藍(lán)蛋白升高。

3、尿銅

基礎(chǔ)尿銅是指24h尿液中全部銅,反映血液循環(huán)中非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅的多少?;A(chǔ)尿銅的臨界值尚無一致意見。如果不分年齡,以24h尿銅≥100μg為陽性,據(jù)我院大宗病例統(tǒng)計(jì),其敏感性為86.7%,特異性為78.3%。因?yàn)閮和哪蜚~明顯低于成人,10歲以下兒童臨界值以24h尿銅≥40μg更為適當(dāng)。50%以上其他原因急性和慢性肝炎尿銅24h尿銅≥100μg,但是多數(shù)24h尿銅≤200μg,只有極少數(shù)24h尿銅≥500μg。尿銅是診斷暴發(fā)性WD最有價(jià)值的指標(biāo),90%患者24h尿銅>1000μg,其中50%患者24h尿銅>2000μg,最高大達(dá)12610μg。盡管尿銅試驗(yàn)的敏感性和特異性不盡如人意,但由于其無創(chuàng)、簡便、價(jià)廉、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)十分突出,仍是臨床常用的診斷指標(biāo)。

驅(qū)銅試驗(yàn)是指服用青霉胺時(shí)24h尿銅。其試驗(yàn)方法及其判斷標(biāo)準(zhǔn)還沒有標(biāo)準(zhǔn)化。常用的一種方法是:青霉胺1.0g,分4次空腹服用,測定服藥當(dāng)天24h尿銅,臨界值為≥1500μg。按照這一診斷標(biāo)準(zhǔn),驅(qū)銅試驗(yàn)的敏感性僅為70.9%,低于基礎(chǔ)尿銅,其最大的優(yōu)點(diǎn)是特異性高(97.0%),對于WD的鑒別診斷有較大幫助。驅(qū)銅試驗(yàn)對兒童患者診斷意義不大,不及基礎(chǔ)尿銅,主要原因是目前還沒有兒童驅(qū)銅試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4、肝銅試驗(yàn)

肝銅試驗(yàn)歷來被視為診斷WD的金標(biāo)準(zhǔn),一般認(rèn)為其臨界值為≥250μg/g。經(jīng)過多年的研究,我們建立了標(biāo)準(zhǔn)的肝銅測定方法。在此基礎(chǔ)上,進(jìn)行大樣本、多病種、前瞻性臨床觀察。我們的研究表明,最佳臨界值為210μg/g,敏感性為98.9%,特異性為96.O%。肝型WD平均肝銅顯著高于腦型,敏感性幾乎為100%。如果肝銅少于210μg/g,幾乎可以排除WD。10歲以下兒童肝銅顯著高于其他年齡組,敏感性為100%。肝銅對于兒童WD的診斷具有不可替代的作用。肝銅試驗(yàn)的局限性是其他原因所致慢性膽汁淤積性肝病也可引起肝銅升高。50%以上原發(fā)性膽汁性膽管炎肝銅大于250μg/g,不典型PBC以及其他膽汁淤積性肝病可誤診為WD。

5、基因檢查

過去曾認(rèn)為普遍應(yīng)用WD的基因診斷是不實(shí)際的,主要問題是不能檢出所有的突變。歐洲一項(xiàng)多中心研究表明,僅68.5%WD患者發(fā)現(xiàn)2個以上的致病突變。但是,近年基因診斷技術(shù)發(fā)展很快,DNA全序列分析已經(jīng)變得簡便、快速,價(jià)格下降,陽性率顯著增加,已經(jīng)商業(yè)化。英國的一項(xiàng)大的隊(duì)列研究表明,98%WD患者檢出2個以上致病突變。韓國的研究表明,81%患者檢出2個以上致病突變,17%WD患者檢出1個致病突變,僅2個患者沒有檢出任何突變。我國的一項(xiàng)大的研究發(fā)現(xiàn),90%檢出純合或復(fù)合雜合突變,9%檢出1個致病突變,僅1%沒有檢出致病突變。我們的研究結(jié)果與此類似。

基因診斷是無創(chuàng)、準(zhǔn)確的診斷技術(shù),發(fā)現(xiàn)純合或復(fù)合雜合突變即可確診,在我們所檢查的100余例非WD患者中,無一例假陽性,特異性為100%。但其陽性率還不是100%,發(fā)現(xiàn)1個突變不能確診,未發(fā)現(xiàn)突變不能排除本病。

6、診斷積分系統(tǒng)

WD為綜合性診斷,判斷方法開始為描述性的,稱之為描述性診斷。為了更準(zhǔn)確地判斷WD可能性大小,2001各國WD專家開會制訂了診斷積分系統(tǒng)。其方法是按診斷指標(biāo)的異常程度賦予分?jǐn)?shù):正常為0分,輕度異常為1分,顯著異常為2分,純合或復(fù)合致病突變?yōu)?分。將各指標(biāo)的分?jǐn)?shù)相加,得到總的積分(表1)。根據(jù)積分的多少,判斷WD可能性的大?。悍e分≥4,WD可能性大;積分≤1分,可排除WD;2分和3分需要進(jìn)一步檢查或觀察。這種方法也可稱之為半定量診斷或簡稱定量診斷。診斷積分系統(tǒng)已被2008年美國、2012年歐洲WD指南采用。診斷積分系統(tǒng)看似復(fù)雜,其實(shí)操作非常方便,對于多個診斷指標(biāo)輕度異常的患者,以及缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生特別有用,可以更準(zhǔn)確地判斷WD的可能性大小。

但是,在應(yīng)用診斷積分系統(tǒng)的時(shí)侯,必須注意3點(diǎn):(1)如果沒有進(jìn)行包括肝銅和基因檢查在內(nèi)的所有的檢查,即使積分很低,可疑患者不能輕易排除WD;(2)慢性膽汁淤積性肝病可引起假陽性;例如原發(fā)性膽汁性肝硬化,肝銅可顯著升高(2分),尿銅升高(1分甚至2分),少數(shù)患者出現(xiàn)K-F環(huán)(2分),積分≥4,達(dá)到了WD的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)WD雜合子合并其他疾病可也引起假陽性。例如WD雜合子乙型肝炎,銅藍(lán)蛋白可降低(1分),尿銅可升高(1至2分),肝銅可升高(1分),基因檢查發(fā)現(xiàn)1個突變(1分),極少數(shù)乙型肝炎肝硬化甚至可有K-F環(huán)(2分),積分≥4,達(dá)到了WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這種情況臨床并非少見,值得讀者注意。

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