肝豆?fàn)詈俗冃?/a>也稱Wilson病(Wilson'sdisease，WD)，為常染色體隱性遺傳性疾病，系因編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶的基因(ATP7B)突變，導(dǎo)致膽汁銅排泄障礙，過多的銅在肝、腦等組織沉積而發(fā)病。

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，過去少見的WD就診人數(shù)明顯增多，早期、特殊、復(fù)雜病例越來越多，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題。在長期臨床工作中，誤診仍然是WD臨床中不容勿視的問題。

臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查

單憑臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查不能區(qū)別WD和其他疾病，但是有些臨床表現(xiàn)和常規(guī)檢查特點(diǎn)可為篩查本病提供重要的線索。WD好發(fā)年齡5～35歲，現(xiàn)在的共識是本病發(fā)病年齡范圍很廣，文獻(xiàn)報(bào)道為13個月～70多歲，我們的資料為9個月～65歲，低齡和高齡都不能作為排除本病的依據(jù)。過去認(rèn)為，腦型WD平均發(fā)病年齡比肝型晚10年，但是近年發(fā)現(xiàn)兒童腦型WD并不少見。由于銅的蓄積呈緩慢、漸進(jìn)的過程，患者消化道癥狀常不明顯，但是肝病面容，肝脾腫大，腹水，性腺發(fā)育遲緩等甚為常見。

與其他肝病相比，WD轉(zhuǎn)氨酶增加不明顯：50%患者在正常范圍之內(nèi)，22%患者升高1倍，僅有10%的患者升高5倍以上，升高10倍以上者甚為少見(1%)。與轉(zhuǎn)氨酶類似，53%患者血清總膽紅素(TBil)正常，23%患者升高在1倍以內(nèi)，僅有22%的患者升高3倍以上。與轉(zhuǎn)氨酶相反，白蛋白的降低非常普遍，出現(xiàn)早而且嚴(yán)重，與癥狀和黃疸的變化不成比例。據(jù)我們大宗病例分析，57%患者白蛋白降低，其中30%患者低于30g/L，10%患者甚至低于25g/L。與白蛋白相似，WD患者凝血功能異常也非常普遍，出現(xiàn)早而且嚴(yán)重，與癥狀和黃疸的變化不成比例。據(jù)我們的大宗病例分析，67%患者凝血酶原時(shí)間延常，46%患者>15s，其中15%患者甚至大于25s。

暴發(fā)性WD的早期診斷極為重要，因?yàn)橹委熢皆纾Ч胶?。以前的研究表明，暴發(fā)型WD早期肝性腦病出現(xiàn)前應(yīng)用青霉胺是有效的并有可能避免肝移植。但是，暴發(fā)性WD早期診斷非常困難，由于銅代謝不是常規(guī)檢查，難以快速獲得結(jié)果。自從20世紀(jì)80年代以來，人們就試圖用常規(guī)生物化學(xué)指標(biāo)快速診斷暴發(fā)性WD。一項(xiàng)研究顯示，堿性磷酸酶(ALP，IU/m1)和TBil(mg/dl)之比<2，可以鑒別WD和其他原因的肝衰竭，其敏感性和特異性為100%。然而不久之后的另一項(xiàng)研究顯示，單憑這些指標(biāo)區(qū)不能區(qū)別暴發(fā)性WD和其他原因急性肝衰竭。在此之后，Korman等報(bào)告，ALP和TBil之比<4聯(lián)合AST和ALT之比>2.2可以鑒別暴發(fā)性WD和其他原因所至肝衰竭，敏感性和特異性均為100%。然而，他們的隊(duì)列都是高M(jìn)ELD積分的晚期患者，并非早期患者。我們對此也進(jìn)行了長期的、系統(tǒng)的觀察。我們的經(jīng)驗(yàn)是，無論是ALP和TBil之比，還是ALP和TBil之比聯(lián)合AST/ALT之比，都不可能達(dá)到100%的敏感性和特異性。但是這些指標(biāo)對于暴發(fā)型WD早期診斷確實(shí)有用，陽性率約60%。這些指標(biāo)再加上其他的特點(diǎn)，如Coomb’s陰性溶血性貧血、顯著降低的血清白蛋白、顯著延長的凝血酶原時(shí)間等，就有可能早期做出診斷。

特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

特殊實(shí)驗(yàn)室檢查是確診WD不可缺少的依據(jù)。

1、角膜色素環(huán)

角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerrings，K-F環(huán))是由于銅沉積于角膜緣后彈力層引起的無癥狀性的金色-棕色色素帶。K-F環(huán)是WD最重要的體征，發(fā)生率70%～95%不等。據(jù)我院709例WD統(tǒng)計(jì)，總陽性率為72.2%。K-F與患者年齡有密切關(guān)系，6歲以下兒童鮮有陽性，11～20歲年齡組陽性率最高，達(dá)89.5%，甚至超過41歲以上年齡組(84.2%)。K-F與患者臨床表型也有密切關(guān)系，單純肝型陽性率僅有63.3%，而混合型(肝型和腦型)則高達(dá)93.4%。

K-F環(huán)誤判時(shí)有發(fā)生，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生在裂隙燈下檢查，必要時(shí)由眼科醫(yī)師會診確定。K-F環(huán)并不是WD所特有的，也可見于原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、兒童進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積、酒精性肝硬化等。我們已發(fā)現(xiàn)40多例非WD患者K-F陽性。

2、銅藍(lán)蛋白

正常人血清銅藍(lán)蛋白為210～450mg/L。銅藍(lán)蛋白是篩查、診斷WD最早、最常用指標(biāo)，對其診斷意義、局限性必須要有正確的認(rèn)識。

根據(jù)我院706例WD資料分析，我國約75%WD患者<100mg/L,，其中約50%<50mg/L。發(fā)病年齡越小，銅藍(lán)蛋白越低。一般來說，銅藍(lán)蛋白越低對WD診斷意義越大。但是，Menks病(遺傳性銅吸收不良)、無銅藍(lán)蛋白血癥(銅藍(lán)蛋白基因突變所致)可引起銅藍(lán)蛋白顯著降低，不過國內(nèi)甚少報(bào)道，我們還沒有診斷這些病。腎病綜合征所致嚴(yán)重低蛋白血癥可引起銅藍(lán)蛋白顯著降低(小于50mg/L)，半數(shù)以上其他原因所致肝衰竭、20%WD雜合子攜帶者銅藍(lán)蛋白降低，很少低于100mg/L。此外，妊娠、急性感染、口服避孕藥、惡性腫瘤(如白血病，霍奇金病，肝癌等)結(jié)締組識疾病、矽肺、甲亢等銅藍(lán)蛋白升高。

3、尿銅

基礎(chǔ)尿銅是指24h尿液中全部銅，反映血液循環(huán)中非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅的多少?；A(chǔ)尿銅的臨界值尚無一致意見。如果不分年齡，以24h尿銅≥100μg為陽性，據(jù)我院大宗病例統(tǒng)計(jì)，其敏感性為86.7%，特異性為78.3%。因?yàn)閮和哪蜚~明顯低于成人，10歲以下兒童臨界值以24h尿銅≥40μg更為適當(dāng)。50%以上其他原因急性和慢性肝炎尿銅24h尿銅≥100μg，但是多數(shù)24h尿銅≤200μg，只有極少數(shù)24h尿銅≥500μg。尿銅是診斷暴發(fā)性WD最有價(jià)值的指標(biāo)，90%患者24h尿銅>1000μg，其中50%患者24h尿銅>2000μg，最高大達(dá)12610μg。盡管尿銅試驗(yàn)的敏感性和特異性不盡如人意，但由于其無創(chuàng)、簡便、價(jià)廉、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)十分突出，仍是臨床常用的診斷指標(biāo)。

驅(qū)銅試驗(yàn)是指服用青霉胺時(shí)24h尿銅。其試驗(yàn)方法及其判斷標(biāo)準(zhǔn)還沒有標(biāo)準(zhǔn)化。常用的一種方法是：青霉胺1.0g，分4次空腹服用，測定服藥當(dāng)天24h尿銅，臨界值為≥1500μg。按照這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，驅(qū)銅試驗(yàn)的敏感性僅為70.9%，低于基礎(chǔ)尿銅，其最大的優(yōu)點(diǎn)是特異性高(97.0%)，對于WD的鑒別診斷有較大幫助。驅(qū)銅試驗(yàn)對兒童患者診斷意義不大，不及基礎(chǔ)尿銅，主要原因是目前還沒有兒童驅(qū)銅試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4、肝銅試驗(yàn)

肝銅試驗(yàn)歷來被視為診斷WD的金標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為其臨界值為≥250μg/g。經(jīng)過多年的研究，我們建立了標(biāo)準(zhǔn)的肝銅測定方法。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行大樣本、多病種、前瞻性臨床觀察。我們的研究表明，最佳臨界值為210μg/g，敏感性為98.9%，特異性為96.O%。肝型WD平均肝銅顯著高于腦型，敏感性幾乎為100%。如果肝銅少于210μg/g，幾乎可以排除WD。10歲以下兒童肝銅顯著高于其他年齡組，敏感性為100%。肝銅對于兒童WD的診斷具有不可替代的作用。肝銅試驗(yàn)的局限性是其他原因所致慢性膽汁淤積性肝病也可引起肝銅升高。50%以上原發(fā)性膽汁性膽管炎肝銅大于250μg/g，不典型PBC以及其他膽汁淤積性肝病可誤診為WD。

5、基因檢查

過去曾認(rèn)為普遍應(yīng)用WD的基因診斷是不實(shí)際的，主要問題是不能檢出所有的突變。歐洲一項(xiàng)多中心研究表明，僅68.5%WD患者發(fā)現(xiàn)2個以上的致病突變。但是，近年基因診斷技術(shù)發(fā)展很快，DNA全序列分析已經(jīng)變得簡便、快速，價(jià)格下降，陽性率顯著增加，已經(jīng)商業(yè)化。英國的一項(xiàng)大的隊(duì)列研究表明，98%WD患者檢出2個以上致病突變。韓國的研究表明，81%患者檢出2個以上致病突變，17%WD患者檢出1個致病突變，僅2個患者沒有檢出任何突變。我國的一項(xiàng)大的研究發(fā)現(xiàn)，90%檢出純合或復(fù)合雜合突變，9%檢出1個致病突變，僅1%沒有檢出致病突變。我們的研究結(jié)果與此類似。

基因診斷是無創(chuàng)、準(zhǔn)確的診斷技術(shù)，發(fā)現(xiàn)純合或復(fù)合雜合突變即可確診，在我們所檢查的100余例非WD患者中，無一例假陽性，特異性為100%。但其陽性率還不是100%，發(fā)現(xiàn)1個突變不能確診，未發(fā)現(xiàn)突變不能排除本病。

6、診斷積分系統(tǒng)

WD為綜合性診斷，判斷方法開始為描述性的，稱之為描述性診斷。為了更準(zhǔn)確地判斷WD可能性大小，2001各國WD專家開會制訂了診斷積分系統(tǒng)。其方法是按診斷指標(biāo)的異常程度賦予分?jǐn)?shù)：正常為0分，輕度異常為1分，顯著異常為2分，純合或復(fù)合致病突變?yōu)?分。將各指標(biāo)的分?jǐn)?shù)相加，得到總的積分(表1)。根據(jù)積分的多少，判斷WD可能性的大?。悍e分≥4，WD可能性大；積分≤1分，可排除WD；2分和3分需要進(jìn)一步檢查或觀察。這種方法也可稱之為半定量診斷或簡稱定量診斷。診斷積分系統(tǒng)已被2008年美國、2012年歐洲WD指南采用。診斷積分系統(tǒng)看似復(fù)雜，其實(shí)操作非常方便，對于多個診斷指標(biāo)輕度異常的患者，以及缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生特別有用，可以更準(zhǔn)確地判斷WD的可能性大小。

但是，在應(yīng)用診斷積分系統(tǒng)的時(shí)侯，必須注意3點(diǎn)：(1)如果沒有進(jìn)行包括肝銅和基因檢查在內(nèi)的所有的檢查，即使積分很低，可疑患者不能輕易排除WD；(2)慢性膽汁淤積性肝病可引起假陽性；例如原發(fā)性膽汁性肝硬化，肝銅可顯著升高(2分)，尿銅升高(1分甚至2分)，少數(shù)患者出現(xiàn)K-F環(huán)(2分)，積分≥4，達(dá)到了WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)WD雜合子合并其他疾病可也引起假陽性。例如WD雜合子乙型肝炎，銅藍(lán)蛋白可降低(1分)，尿銅可升高(1至2分)，肝銅可升高(1分)，基因檢查發(fā)現(xiàn)1個突變(1分)，極少數(shù)乙型肝炎肝硬化甚至可有K-F環(huán)(2分)，積分≥4，達(dá)到了WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這種情況臨床并非少見，值得讀者注意。