引言—肺癌患者的肺部可能同時存在1個以上原發(fā)病灶[即同時性多原發(fā)肺癌(multipleprimarylungcancer,MPLC)]，也可能在第一個病灶經(jīng)治療后又發(fā)生一個(異時性)原發(fā)性肺癌。這在臨床中成為更常見的問題，并且這些腫瘤如何分類也是一個挑戰(zhàn)。

MPLC患者在臨床中面臨多個重要的診斷和治療問題，這些問題與單發(fā)原發(fā)腫瘤不同。本文將總結(jié)同時性和異時性MPLC的問題。

診斷標準

同時性MPLC—同時存在1個以上肺部結(jié)節(jié)的患者必須符合嚴格的診斷標準，才能被歸類為同時性MPLC。

●兩個肺部病灶必須都是惡性的且必須獨立存在。第二個病灶不能被推定為代表第二原發(fā)性肺癌。必須排除良性結(jié)節(jié)、感染性過程及來自肺外部位的轉(zhuǎn)移灶。

●第二個惡性病灶不能是第一個肺部病灶的轉(zhuǎn)移灶。作此區(qū)分的公認標準包括：

?組織學(xué)類型不同，或者起源于另一原位癌。

?組織學(xué)類型相同，但解剖學(xué)上存在差別，沒有累及縱隔(N2、N3陰性)，且無全身轉(zhuǎn)移。

?組織學(xué)類型相同，但綜合性組織學(xué)評估明顯不同：

-確定主要分型

-以10%為增量估計得到的每種組織學(xué)亞型的相對百分比

-細胞學(xué)特征，包括分級、壞死和炎癥

?生物標志物的模式不同。

異時性MPLC—有接受肺癌治療既往史的患者發(fā)生第二處肺癌的風(fēng)險增加。這一類患者中的診斷問題及后續(xù)治療與同時性MPLC不同。

●鑒別診斷包括良性結(jié)節(jié)、感染性過程或來自肺外原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移灶。

●如果腫瘤組織學(xué)類型不同，或者組織學(xué)類型雖然相同但是前后兩個癌癥出現(xiàn)的時間間隔為4年或以上且沒有全身轉(zhuǎn)移證據(jù)時，可考慮是異時性腫瘤。如果兩個原發(fā)性腫瘤出現(xiàn)的時間間隔較短，預(yù)后可能不佳，但是在沒有出現(xiàn)其他全身性轉(zhuǎn)移性疾病的情況下，治療選擇一般是相似的。

TNM分期系統(tǒng)意義—在第8版美國癌癥聯(lián)合會(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)TNM(tumornodemetastasis)分期系統(tǒng)的定義中，將患者分類為MPLC有重要意義。

●同一肺葉中組織學(xué)類型相同的病灶被認為“分開的腫瘤結(jié)節(jié)”，歸類為單個T3期腫瘤，而不認為是MPLC。

●同側(cè)肺內(nèi)不同肺葉中組織學(xué)類型相同的第二處病灶被認為是T4期病變。因此，過去在第6版分期系統(tǒng)中考慮為Ⅳ期疾病或MPLC的一些情況，現(xiàn)在歸類為T4期腫瘤。

本專題中提出的臨床指導(dǎo)均采用第8版分期系統(tǒng)；然而，也應(yīng)意識到引用的研究可能使用的是既往版本分期系統(tǒng)，這也是現(xiàn)有數(shù)據(jù)的一個局限。

組織學(xué)—在美國過去的數(shù)十年中，各種組織學(xué)類型的肺癌患病率發(fā)生了重大變化，腺癌的發(fā)病率和比例不斷增加，而鱗狀細胞癌的發(fā)生率不斷下降。一項研究分析了在非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者中進行的協(xié)作小組試驗，發(fā)現(xiàn)大部分患者為腺癌(58%)，其次是鱗狀細胞癌(20%)和大細胞癌(8%)。小細胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的發(fā)生率也在下降。因此，在美國最可能出現(xiàn)的臨床場景是，某肺癌患者有兩個病灶，這兩個病灶都是腺癌。這就是為何單純證實組織學(xué)類型相同并不足以將病灶歸為轉(zhuǎn)移灶的原因。

先進的分子檢測技術(shù)，如DNA指紋，或許能夠判定兩個病灶是獨立原發(fā)灶抑或同一肺癌，但是這些技術(shù)還不能在臨床中常規(guī)使用，在確定關(guān)聯(lián)性方面僅有提示作用而不能確定。檢測以下基因的重排已成為對組織學(xué)類型為腺癌NSCLC患者的標準處理：表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EFGR)基因(EGFR)、漸變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)基因(ALK)及ROS1。已有人將突變檢測用于調(diào)查患者是存在異時性還是同時性多原發(fā)灶。這項小型病例系列研究共納入來自20例患者(6例患者為同時性腫瘤，14例為異時性腫瘤)的42處腫瘤，在4個比較組(18%)中，根據(jù)基因組分析結(jié)果的分類與臨床病理學(xué)診斷相矛盾。這項小型研究展示了基因組分析有區(qū)分克隆性腫瘤與獨立原發(fā)灶的潛力。

過去稱為細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)的特殊臨床疾病，現(xiàn)在被認為是一系列病變，可從原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS)到微浸潤腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)再到浸潤腺癌，生長模式從沿肺泡貼壁樣生長為主到黏液樣生長，在一些(非所有)病例系列研究中這使肺腺癌的比例不斷增加。

這一病變系列常表現(xiàn)為多病灶腫瘤，考慮到其局部進展而非遠處轉(zhuǎn)移的傾向，通常屬于獨立的原發(fā)腫瘤而非轉(zhuǎn)移性病變。多病灶疾病在CT上有特征性表現(xiàn)：病灶處于不同的進展期，CT表現(xiàn)可以為純毛玻璃樣變到部分實質(zhì)性結(jié)節(jié)樣變到全實質(zhì)性結(jié)節(jié)樣變；不同腫瘤的進展速度也不盡相同，從在數(shù)年間進展的惰性腫瘤到在數(shù)月間迅速進展的侵襲性腫瘤。由于不是所有病灶都適合切除，所以處理這種情況時需要特殊考慮。

流行病學(xué)和危險因素—在多數(shù)病例中肺癌與吸煙有因果關(guān)系，也與很多其他環(huán)境危險因素有關(guān)。此外，一些證據(jù)表明在吸煙相關(guān)肺癌和非吸煙相關(guān)肺癌患者中，遺傳因素均在肺癌的發(fā)生中起作用。煙草和其他致癌物質(zhì)可產(chǎn)生“區(qū)域癌化”，在這一區(qū)域良性的相鄰組織中可出現(xiàn)多中心癌。

一篇文獻綜述估計，接受NSCLC完全切除的患者發(fā)生第二處肺癌的風(fēng)險為每患者年1%-2%。同樣，已被成功治療的SCLC患者發(fā)生第二原發(fā)肺癌的風(fēng)險是每患者年6%。另一項關(guān)于SCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者發(fā)生第二處癌癥的整體風(fēng)險是一般人群的3.5倍。有胸部放療史的SCLC患者出現(xiàn)第二處肺癌的風(fēng)險是一般人群的13倍，沒有放療史的風(fēng)險是一般人群的7倍。

繼續(xù)吸煙的患者發(fā)生第二處肺癌的風(fēng)險比不吸煙患者高。一項Ⅲ期化學(xué)預(yù)防試驗前瞻性地探討了發(fā)生第二原發(fā)肺癌的風(fēng)險及其與吸煙的關(guān)系，該試驗中，已行切除術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者被隨機分配至硒治療組或安慰劑組。硒治療組和安慰劑組第二原發(fā)肺癌的發(fā)生率分別為1.62例每100人年和1.30例每100人年(P=0.29)?？?體)生存(overallsurvival,OS)因吸煙狀況不同而存在顯著不同。未戒煙患者、曾吸煙患者和從未吸煙患者出現(xiàn)第二原發(fā)肺癌或復(fù)發(fā)的風(fēng)險分別為30%、24%和20%。

同時性MPLC

診斷和分期評估—診斷同時性MPLC要求取各病灶組織以明確各肺腫瘤的特征。這是因為一般將同側(cè)肺中結(jié)節(jié)視為轉(zhuǎn)移瘤。多發(fā)腺癌甚至更為復(fù)雜，因為據(jù)報道多發(fā)腺癌在同時性MPLC中的占比高達50%或更多。組織學(xué)檢查中的信息為明確一些患者是否具有MPLC的特征提供了依據(jù)。

患者表現(xiàn)為1處以上原發(fā)肺癌時，分期非常復(fù)雜，對于預(yù)計要行潛在治愈性切除術(shù)的患者尤需謹慎。應(yīng)進行頭部MRI掃描和FDG-PET檢查來評估胸外轉(zhuǎn)移情況。

對于周圍型Ⅰ期NSCLC患者，當前縱隔分期指南并不推薦使用有創(chuàng)方式來明確縱隔淋巴結(jié)的狀態(tài)，除非FDG-PET發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)的FDG攝取增加，或者CT掃描發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)增大。這樣做的原因是，在這一臨床情況下隱匿性縱隔淋巴結(jié)受累的驗前概率較低。

然而，目前尚無充足數(shù)據(jù)來確定同時性MPLC患者縱隔受累的概率；因此，對于考慮確定性切除術(shù)的患者，有創(chuàng)縱隔分期的方式不能不用。而且，當縱隔淋巴結(jié)存在病理學(xué)受累時，同時性病灶更可能是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移而非第二原發(fā)灶[5]。因此，有創(chuàng)縱隔分期不僅可提供手術(shù)切除腫瘤可能性的額外信息，還有助于明確患者是存在2個同時性原發(fā)灶還是出現(xiàn)了肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。

對于組織類型不同的MPLC，治療方案應(yīng)基于這一原則：能使腫瘤獲得最佳遠期結(jié)局，其中每個腫瘤在接受評估和治療時并不考慮其他腫瘤。然而，2個腫瘤在組織學(xué)上相似時，采取這種方式要依據(jù)兩病灶確實是不同的這一事實。

組織學(xué)類型相同且有N2淋巴結(jié)受累的多發(fā)瘤患者，通常被視為Ⅳ期疾病進行治療，因為所有的病灶很可能(但不一定)由單個惡性過程引起。

治療

手術(shù)—對于同時性或者異時性MPLC患者，如果切除1個以上病灶后仍有足夠的肺儲備，外科手術(shù)是標準治療方法。然而，如果肺儲備有限，則患者可能需要接受1個或者2個病灶的局限性切除(如，肺段切除或者楔形切除)，或者接受確定性非手術(shù)局部治療。

確診同時性原發(fā)性肺癌后，應(yīng)評估兩個病灶均手術(shù)切除的可能性?；颊邞?yīng)盡量選擇兩個腫瘤都完全解剖性切除的手術(shù)方式，兩個病灶均切除的患者中很大一部分將可能有超過60個月的平均遠期生存期。

目前還沒有隨機試驗確認這種治療方式的有效性，大部分數(shù)據(jù)都是回顧性的、來自單個中心，并且同時存在患者選擇偏倚和發(fā)表偏倚。而且，這些分析都是在廣泛采用FDG-PET分期方式之前進行的。試驗中也根據(jù)共存疾病、肺功能和腫瘤解剖位置非常謹慎地選擇兩個病灶均進行切除的患者。根據(jù)目前分期系統(tǒng)的定義，病灶的解剖位置非常重要。位于同側(cè)的組織學(xué)類型相同的兩個獨立結(jié)節(jié)現(xiàn)在被認為是T4期病灶，不再考慮是轉(zhuǎn)移灶。

在某些情況下，2個同時性腫瘤可能組織學(xué)上相似，可能無法明確它們是否為2個原發(fā)性腫瘤。這種情況下，由于存在兩個原發(fā)性病灶是“最佳情景(bestcasescenario)”，所以當作這種病況來治療此類患者可能較為恰當，而不應(yīng)該將其歸為Ⅳ期疾病。

非手術(shù)局部治療—對于經(jīng)恰當心肺診斷性檢查后發(fā)現(xiàn)不適合外科手術(shù)切除1個或以上病灶的患者，其他治療方案可能實現(xiàn)對局部疾病的長時間或確定性控制。這些方法的相關(guān)數(shù)據(jù)來源于醫(yī)學(xué)上不能外科治療的早期NSCLC患者。

潛在選擇包括：

●首選：立體定向體部放射治療(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT)，也稱為立體定向消融放療(stereotacticablativeradiotherapy,SABR)。

●常規(guī)放療。

●影像學(xué)引導(dǎo)下的經(jīng)皮腫瘤消融術(shù)。

對于Ⅰ期NSCLC，前瞻性試驗和人群對比分析已發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療或射頻消融術(shù)相比，SBRT治療的局部腫瘤控制率和總生存率更高，且在匹配患者隊列中SBRT與手術(shù)的治療結(jié)果相似。

對于存在同時性病灶的患者，非手術(shù)局部治療(尤其是SBRT)可能有一定作用，既可以2個病灶都治療，也可在2個原發(fā)病灶都需要手術(shù)切除但認為患者不能耐受這種手術(shù)時與手術(shù)治療聯(lián)合?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在MPLC患者中，尤其是手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險高的患者中，SBRT具有良好安全性和潛在治愈作用。

已報道了7項關(guān)于SBRT治療MPLC的回顧性研究，共304例患者(研究中10例到101例患者不等)，這些患者或接受SBRT治療所有病灶，或者接受SBRT和手術(shù)聯(lián)合治療不同病灶。大部分患者從醫(yī)學(xué)角度來說不能手術(shù)。中位總生存期為20-46個月，2年局部腫瘤控制率為81%-99%。高分級毒性罕見。同時性MPLC患者的總生存率和無進展生存率均低于異時性MPLC患者。

對于特殊病例多灶性同時性MPLC，尤其是之前被稱作BAC的一系列腺癌，即使采用實質(zhì)保留技術(shù)切除所有病灶也可能不可行。

對于根據(jù)組織學(xué)分級或放射學(xué)特征(如，生長情況、病灶大小、實質(zhì)成分、PET的FDG吸收情況)確定為最高風(fēng)險的病灶，如可能應(yīng)給予確定性局部治療；對于出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險較低病灶(如，生長緩慢的亞實性小結(jié)節(jié))可暫時觀察，直至它們表現(xiàn)出更具侵襲性的放像學(xué)特征。

因為將來其他病灶可能會以更具侵襲性的方式生長并且需要治療，所以優(yōu)先選擇保留實質(zhì)的治療方法，應(yīng)更強調(diào)考慮非手術(shù)局部治療，甚至將其作為一線治療方式。其他病灶在出現(xiàn)有癥狀進展的可能時(如，亞實性結(jié)節(jié)加速生長或?qū)嵭猿煞植粩嘣黾?，或者FDG攝取不斷增加，即使結(jié)節(jié)仍較小)，應(yīng)考慮確定性局部治療。不能采用確定性局部治療的多病灶進展可能需要全身性治療，像治療轉(zhuǎn)移性疾病那樣。

異時性MPLC—很多NSCLC或SCLC治療成功的患者將發(fā)生第二原發(fā)肺癌。經(jīng)過適當篩選的異時性NSCLC患者，外科切除第二原發(fā)腫瘤可使患者長期存活。根據(jù)回顧性研究，原發(fā)與新發(fā)肺癌之間的時間間隔中位數(shù)為48個月，且大約2/3的腫瘤組織學(xué)類型相同。

治療第二原發(fā)性肺癌的最大挑戰(zhàn)之一是評估是否可外科手術(shù)切除。大約2/3的異時性肺癌患者可手術(shù)切除，接受切除術(shù)的患者中大約1/3為局限性切除術(shù)。然而，對于所有病例均應(yīng)嘗試局限性切除術(shù)(至少嘗試解剖性肺段切除術(shù))。肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的無復(fù)發(fā)生存期結(jié)局相似，對于3cm以下的腫瘤尤其如此。另外，肺段切除術(shù)在開胸或胸腔鏡下均可安全進行，對肺功能的影響顯著更少。

異時性MPLC患者也可從使用非手術(shù)治療方式中獲益，尤其是那些外科切除術(shù)后肺儲備減少、不適合再次切除的患者。

NSCLC切除術(shù)后的輔助化療—目前還沒有可指導(dǎo)在MPLC患者中應(yīng)用輔助化療的隨機試驗。

對于已接受潛在治愈性切除術(shù)的單個Ⅱ期或Ⅲ期NSCLC患者，基于順鉑的輔助化療是標準治療方案。這種方案的依據(jù)是Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，試驗顯示術(shù)后給予化療與單純觀察相比，前者患者的總生存改善。關(guān)于Ⅰ期NSCLC患者的數(shù)據(jù)是不確定的，但提示ⅠA期疾病患者接受輔助化療實際上結(jié)局會更差，而ⅠB期疾病和腫瘤大于4cm的患者接受術(shù)后化療可能獲益。

對同時性MPLC患者而言，腫瘤的最高分期似乎是預(yù)后的最佳預(yù)測指標；如果患者已接受Ⅱ期或Ⅲ期疾病切除，則推薦輔助化療。有2個同時性或者異時性Ⅰ期NSCLC的患者能否從輔助化療中獲益還不確定。有Ⅰ期NSCLC的MPLC患者比單個Ⅰ期NSCLC患者的預(yù)后差，基于順鉑的輔助化療可帶來的絕對獲益尚不清楚。這種情況下，臨床醫(yī)生在決定是否采用輔助化療時，應(yīng)考慮腫瘤大小以及患者的共存疾病、體能狀態(tài)和傾向。

預(yù)后—仍然認為分期是切除MPLC后患者總生存的最重要預(yù)測指標。然而，腫瘤大于2cm和每年吸煙包數(shù)與結(jié)局更差之間有統(tǒng)計學(xué)意義。更高并發(fā)癥發(fā)生率見于第一秒用力呼氣量較低的患者和同側(cè)手術(shù)的患者中。

異時性原發(fā)性肺癌患者的預(yù)后好于同時性肺癌患者，數(shù)個僅調(diào)查這組患者的回顧性研究顯示，手術(shù)切除之后，自第二原發(fā)腫瘤診斷起的5年總生存率為27%-51%。另一項包括161例患者的回顧性研究顯示，從第2次手術(shù)切除起的5年總生存率為61%。

由于很多研究的樣本量較小以及定義和隨訪各不相同，同時性和異時性MPLC患者之間的預(yù)后差異難以明確。一項meta分析納入了22項包括近1800例患者的相關(guān)研究，調(diào)查同時性和異時性MPLC患者之間的總生存差異。11項研究分析了同時性及異時性MPLP患者診斷首個異時性腫瘤后的總生存期(n=580)，發(fā)現(xiàn)同時性MPLC患者的總生存期更短。有趣的是，9項研究調(diào)查了自診斷第二異時性腫瘤之時起的總生存(n=1009)，對這些研究進行分析并未顯示有總生存上的差異?？傮w上，在這項meta分析中，組織學(xué)和位置(單側(cè)或雙側(cè))對生存情況均無影響。然而，這項meta分析未能評價初始分期或淋巴結(jié)受累的影響。單一機構(gòu)研究顯示，N1或N2淋巴結(jié)受累與無淋巴結(jié)受累病變(N0)相比，與死亡率增加有關(guān)。

隨訪監(jiān)測—對于接受單一NSCLC病灶完全切除的患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancernetwork,NCCN)指南推薦在術(shù)后最初2年內(nèi)每6-12個月進行1次對比增強CT或CT平掃，同時詢問病史并做體格檢查。NCCN推薦在2年后每年1次詢問病史和體格檢查，1次低劑量CT平掃。對于繼續(xù)吸煙的患者，推薦戒煙、接受戒煙咨詢和藥物治療。

到目前為止，臨床試驗還沒有確立任何藥物能在肺癌預(yù)防中發(fā)揮作用。

總結(jié)與推薦

●多原發(fā)肺癌(MPLC)是一種相對不常見疾病，但看似越來越多。這可能是由于當代所用篩查策略和患者生存改善，發(fā)生新發(fā)原發(fā)性肺癌的機會隨之增加。

●腺癌發(fā)病率的持續(xù)增加引起出現(xiàn)兩個病灶組織學(xué)類型相同的臨床情況。多灶性腺癌是一種單獨的臨床疾病，需要特殊考慮。

●治療需要多學(xué)科小組的細心協(xié)調(diào)和仔細評估，包括對影像學(xué)檢查、病理學(xué)的仔細評估以及由胸外科醫(yī)生進行手術(shù)切除評估。所有MPLC患者的治療均應(yīng)考慮以治愈為目的，因為特定的患者群體將長期生存。

●分期是MPLC切除后總生存(OS)的最重要預(yù)測指標。

●如果可行，外科切除目前是標準治療方案。首選按照標準原則進行手術(shù)切除，即進行解剖性肺葉切除術(shù)或者肺段切除術(shù)。

●經(jīng)恰當心肺功能測試后顯示手術(shù)風(fēng)險高的患者，或可能需要治療其他病灶的患者，可考慮對1個或潛在多個病灶進行確定性非手術(shù)局部治療，特別是立體定向體部放射治療(SBRT)。

●對于已行切除同時性原發(fā)灶的患者，應(yīng)根據(jù)分期最高的病灶決定是否進行基于鉑類的輔助化療。對于同時性或者異時性Ⅱ期或Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，根據(jù)在單個病灶切除術(shù)后患者中已觀察到的生存獲益，均應(yīng)考慮進行基于順鉑的的輔助化療。