內(nèi)容提要：美國糖尿病學(xué)會（ADA）科學(xué)年會發(fā)布的Banting科學(xué)成就獎是授予那些在糖尿病的認(rèn)知、治療和預(yù)防領(lǐng)域做出長期貢獻的杰出學(xué)者，是科學(xué)成就最高獎項之一。2017年Banting科學(xué)成就獎授予哥倫比亞大學(xué)內(nèi)科外科醫(yī)師學(xué)院糖尿病研究中心主任DomenicoAccili教授，表彰他多年來在對糖尿病發(fā)病機制的認(rèn)知方面所做出的杰出貢獻。

　　Acilli教授發(fā)表230篇論文，他進一步闡明肝糖產(chǎn)生機制，胰島素B細胞的去分化進行了大量深入的研究，無論動物實驗，還是人器官供體的研究，他和他的研究團隊證實了胰島β細胞去分化而不是或不完全是β細胞凋亡或死亡。他們的研究證實，胰島β細胞去分化不僅會翻轉(zhuǎn)到祖細胞狀態(tài)，還可以轉(zhuǎn)化為其他的內(nèi)分泌細胞如分泌高血糖素的α細胞。

　　Accili在6月11日作了糖尿病的新生物學(xué)演說，講演的主要內(nèi)容簡介如下。

　　1四十年回顧

　　首先他回顧了1977-2017這40年糖尿病研究和治療進展和曲折的歷程。

　　降糖藥物層出不窮，聯(lián)合治療廣泛使用，但是對于糖尿病本身，這些治療多陷于困境，因為這些治療既不能逆轉(zhuǎn)也不能改變糖尿病，其根本原因是這些治療未能解決糖尿病的兩個關(guān)鍵病因：胰島素抵抗和B細胞功能衰竭。此外，近年對降血糖藥物的心血管安全性的要求，成為某些降糖藥物的軟肋。但是現(xiàn)代生物學(xué)已經(jīng)成為解密諸多疾病成因的強大工具，對于糖尿病病因的認(rèn)識也不例外，對胰島素抵抗和胰島β細胞衰竭的認(rèn)識已達關(guān)鍵時刻，可以說已具備設(shè)計新一類藥物并且根除糖尿病病因的能力。

　　2FoxO1與胰島素和高血糖素

　　近年對胰島素作用的認(rèn)識，焦點已經(jīng)從細胞膜作用轉(zhuǎn)移到細胞核，并且尋找哪些依賴胰島素的轉(zhuǎn)錄因子，其中最重要的發(fā)現(xiàn)就是一種穿梭在細胞膜和細胞和之間的轉(zhuǎn)錄因子FoxO（ForkheadboxO）。胰島β細胞的關(guān)鍵調(diào)控因子。

　　胰島素與其膜受體結(jié)合，進入胞漿，繼而通過胰島素受體底物（IRS）結(jié)合，然后通過PI3K/AKT通路，調(diào)控FoxO1中蘇氨酸，絲氨酸的磷酸化進出細胞核，進而調(diào)控葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶影響糖代謝。胰島素受體和FoxO1之間有平衡環(huán)攀（Homeostaticloop），胰島素和FoxO之間有諸多相互關(guān)系。

　　因此，在不同環(huán)節(jié)抑制FoxO1就可能改變甚至恢復(fù)胰島素敏感性（圖1）。因此開發(fā)小分子選擇性的FoxO抑制劑有可能成為糖尿病藥物治療新的領(lǐng)域。這些小分子抑制劑應(yīng)該在降低葡萄糖-6-磷酸酶的同時，升高葡萄糖激酶。

　　3糖尿病的病因——胰島β細胞是衰竭了嗎

　　眾所周知，胰島素抵抗和胰島β細胞衰竭是2型糖尿病的主要病因，特別是β細胞衰竭是糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因。但是在臨床上經(jīng)過強化生活方式或者強化藥物治療，糖尿病病情逆轉(zhuǎn)或者臨床緩解的病例。真正的胰島β細胞功能衰竭了嗎？Accili教授對此進行了大量深入的研究。首先他強調(diào)2型糖尿病的胰島3項關(guān)鍵的異常：1）胰島素對于刺激的反應(yīng)受損；2）胰島β細胞質(zhì)量（mass）受損；3）不適當(dāng)?shù)囊雀哐撬胤磻?yīng)。

　　隨著對FoxO1研究的深入，Accili等發(fā)現(xiàn)在糖尿病進展過程中，β細胞中FoxO活性增加，胰島素顯著減少，對其中的內(nèi)在聯(lián)系尚不明確，對于FoxO核轉(zhuǎn)位是否與糖尿病發(fā)生有關(guān)，胰島素的變化和FoxO的變化是同時發(fā)生還是其中一種變化導(dǎo)致另一種的變化，還沒有明確的結(jié)論。Accili研究了糖尿病進展過程中不同階段的β細胞基因網(wǎng)絡(luò)活性（genenetworkactivity）發(fā)現(xiàn)在代謝失靈階段（inflexibility），F(xiàn)oxO1顯著增加，而隨著糖尿病的進展，在β細胞丟失、逐漸減少的過程中，原始細胞特征的細胞顯著增加（圖2），即β細胞的去分化現(xiàn)象（dediffeneration）。他們還發(fā)現(xiàn)β細胞去分化的同時，具有α細胞特征的細胞增加，β細胞向α細胞轉(zhuǎn)化。這一重要發(fā)現(xiàn)是近年糖尿病β細胞研究的重大進展。所謂去分化就是在細胞形成過程中，并沒有按照程序分化為具有激素分泌的功能β細胞，而是處于其原始細胞狀態(tài)（progenitorcell），此類細胞并不具備分泌胰島素的能力。

　　胰島β細胞衰竭進展的階段：

　　在代謝失靈（inflexibility），F(xiàn)oxO1急劇增加，隨著β細胞的逐漸丟失，祖細胞特征和ɑ特征樣細胞逐漸增加，F(xiàn)oxO1具有促進代謝靈活性作用。

　　Accili教授認(rèn)為，對去分化這一概念的認(rèn)識并不是深奧生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)，而是來自臨床患者治療的實踐（部分病人強化治療后的臨床緩解或者逆轉(zhuǎn)）。

　　Accili等通過遺傳標(biāo)記和免疫化學(xué)的方法進行細胞示蹤試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病發(fā)生源自β-細胞去分化為原始細胞（progenitorcells）或轉(zhuǎn)化為其他分泌激素的內(nèi)分泌細胞如類ɑ-細胞。說明β-細胞并沒有衰竭或者死亡

　　細胞示蹤結(jié)果證實糖尿病的發(fā)生是由β-細胞去分化所致，而非丟失和人2型糖尿病患者胰島β細胞去分化的證據(jù)。

　　Accili等對人的2型糖尿病（器官提供者）胰島β細胞的研究也明確證實了β細胞去分化和轉(zhuǎn)化為其他內(nèi)分泌細胞是2型糖尿病的重要特征。糖尿病供體胰島素-陽性細胞下降32%（從77%到53%）（P＜1X10-6），Gcg-陽性細胞增加68%（從22%到37%）（P=0.009），使得α-toβ-細胞比值從33%增加到63%。（P=0.0002）。（藍色字體這一段引自Accili2016年發(fā)表的文章）。胰島β細胞去分化和轉(zhuǎn)化這一重要發(fā)現(xiàn)為糖尿病早期強化治療后的臨床緩解或者逆轉(zhuǎn)找到了實驗室證據(jù)，為糖尿病的合理治療奠定了基礎(chǔ)。

　　4新的增敏劑的合成

　　利用葡萄糖-6-磷酸酶和葡萄糖激酶之間的平衡，開發(fā)一類能夠控制其基因調(diào)控的選擇性小分子FoxO1抑制劑，可有助于開發(fā)新類型的胰島素增敏劑。這種新一代增敏劑可以調(diào)控胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，選擇性的抑制胰島素抵抗，選擇性的調(diào)控肝臟葡萄糖產(chǎn)生和脂類的生成將成為可能。

　　5腸道內(nèi)分泌細胞和1型糖尿病的治療前景

　　Neurog-3-FoxO基因敲除（NKO）小鼠的腸道發(fā)現(xiàn)了含有胰島素的細胞。人體腸道有腸道內(nèi)分泌（enteroendocrine）細胞。這些腸道內(nèi)分泌細胞具有潛在胰島素分泌的功能，為糖尿病的治療展示了新的途徑。

　　特別值得關(guān)注的是，腸道享有免疫特權(quán)，得自腸道的β-細胞可能會逃逸免疫監(jiān)視，而且腸道內(nèi)分泌祖細胞可由干細胞穩(wěn)定的產(chǎn)生，因此其來源不受限制，為開發(fā)腸道內(nèi)分泌細胞-分泌胰島素的β-細胞創(chuàng)造了條件。

　　Accili教授在講演最后發(fā)問，2021年我如何治療糖尿病，他選擇了三點：

　　1.選擇性胰島素增敏劑；2.預(yù)防β-細胞去分化；3.以腸道為靶的FoxO抑制劑治愈1型糖尿病。

　　Accili的研究成果從理論上證實了糖尿病初期經(jīng)過強化生活方式或者藥物治療獲得臨床緩解或者糖尿病逆轉(zhuǎn)這一臨床現(xiàn)象的生物學(xué)基礎(chǔ)，為糖尿病的治療開辟了新的途徑，大大改變了學(xué)界對糖尿病發(fā)病機制的認(rèn)識。他對腸道內(nèi)分泌細胞的研究證明，腸道內(nèi)分泌細胞可以逃逸免疫監(jiān)視，具有產(chǎn)生胰島素的能力，為1型糖尿病的治療提供了可能。