本期主題

　　預(yù)測2型糖尿病患者慢性腎臟病進展的新指標(biāo)：色素上皮衍生因子（PEDF）

　　文章要點

　　1.PEDF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有抗氧化、抗炎癥、抗血管生成的作用

　　2.PEDF可能作為一種保護因素，在2型糖尿?。═2DM）患者慢性腎臟病(CKD)進展過程中代償性升高

　　3.PEDF可做為預(yù)測T2DM患者CKD進展的有效臨床指標(biāo)

　　內(nèi)容概述

　　中國的成人慢性腎臟疾病（CKD）患者約有1.195億，總患病率高達10.8%。同時我國現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病已逐步成為導(dǎo)致CKD發(fā)生，并最終發(fā)展為終末期腎病（ESRD）的主要病因。鑒于我國糖尿病患病率仍在快速增長，糖尿病所導(dǎo)致的CKD患病人數(shù)有可能還將繼續(xù)攀升。如何早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的CKD，并嚴(yán)密監(jiān)測其向ESRD發(fā)展的進程至關(guān)重要。目前臨床上使用的CKD診斷、監(jiān)測指標(biāo)：腎小球濾過率（GFR）、尿白蛋白排泄率等，其檢測方法在實際應(yīng)用中存在各自的局限性。那么是否存在其他可預(yù)測CKD進展的新指標(biāo)?

　　PEDF是絲氨酸蛋白酶抑制劑基因家族中的成員，是一種分子量為50kDa的分泌型糖蛋白。首次在人類視網(wǎng)膜色素上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)，它作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有較強的抗血管生成作用。進一步的細胞、動物研究發(fā)現(xiàn)PEDF對糖尿病微血管損傷具有保護作用。同時研究還發(fā)現(xiàn)PEDF通過抑制促纖維化、促炎癥、血管生成因子的表達，參與早期糖尿病腎病的病理改變。

　　為了研究PEDF是否可以預(yù)測糖尿病患者CKD進展?fàn)顩r，香港大學(xué)KarenS.L.Lam教授的團隊對2008年-2013年間從港西糖尿病注冊中心招募的1136例，年齡≥30歲，中國籍的T2DM患者進行了為期4年的前瞻性、縱向、觀察性研究。觀察基線PEDF水平與CKD進展（定義為隨訪期間估算腎小球濾過率eGFR較基線時下降≥25%）、白蛋白尿進展（定義為隨訪期間出現(xiàn)尿微量白蛋白肌酐比值A(chǔ)CR≥30ug/mg）之間的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：基線PEDF水平與基線eGFR顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.435，P<0.001）。Cox多元回歸分析顯示，在矯正了其他影響因素（如腰圍、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、降壓藥物、eGFR等）后，基線PEDF水平仍是發(fā)生CKD進展（風(fēng)險比=2.76，P=0.004）與白蛋白尿進展（風(fēng)險比=2.75，P<0.05）的獨立影響因素。

　　該研究認(rèn)為，PEDF可能作為一種保護因素，在T2DM患者CKD進展中代償性升高。對T2DM患者而言，高血糖可與機體的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，生成糖基化終末產(chǎn)物（AGE），進而對機體組織、細胞造成損害。PEDF可阻止AGE受體的基因表達，抑制AGE導(dǎo)致的腎小球系膜、近端腎小管損害，減少活性氧的生成、單核細胞誘導(dǎo)蛋白-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β、纖連蛋白、膠原蛋白IV的mRNA的水平。同時PEDF可抑制暴露在AGE下的足細胞凋亡，維持腎小球結(jié)構(gòu)的完整性，而足細胞損傷可導(dǎo)致腎小球高濾過，增加白蛋白漏出，最終導(dǎo)致腎小球硬化。然而另一方面，有眾多研究表明PEDF與胰島素抵抗發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。PEDF是否可能作為一種致病因素，水平升高時加重T2DM患者胰島素抵抗進而促進CKD的進展，仍有待深入探討。

　　總而言之，糖尿病是促使CKD發(fā)生、發(fā)展的主要病因，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的CKD、嚴(yán)密監(jiān)測其進程發(fā)展至關(guān)重要。PEDF作為T2DM患者CKD進展的獨立預(yù)測因子，有望成為臨床上預(yù)測T2DM患者CKD進展的新指標(biāo)。