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糖尿病治療新選擇 SGLT2 抑制劑

2016-11-10 來源：糖尿病好醫(yī)生  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：達格列凈和坎格列凈與其它藥物間相互作用很小?？哺窳袃艨稍黾拥馗咝翝舛?，使用時需適當監(jiān)測。利福平可降低達格列凈和坎格列凈的濃度，因此可能降其低療效。

　　2型糖尿病的管理仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，除一線用藥二甲雙胍外，還有一些其它類型降糖藥可供選擇。雖然每種藥物的療效相似，但患者在選擇藥物時必須考慮其它因素如低血糖風險、對體重和血脂影響、成本、劑量復(fù)雜性及副作用。

　　SGLT2抑制劑可使糖化血紅蛋白降低0.37%-1.16%。值得注意的是坎格列凈和達格列凈最常見的尿路感染和生殖器真菌感染副作用。另外，對腎小球濾過率（eGFR）＜60mL/min/1.73m2的患者應(yīng)謹慎使用。

　　SGLT2抑制劑的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)

　　SGLT2蛋白介導(dǎo)葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收，血液中的葡萄糖僅1%通過尿液排出。SGLT2抑制劑使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

　　坎格列凈進入血液后1-2小時達到峰值，半衰期為10.6-13.1小時，分別有100mg和300mg兩種規(guī)格。另外，達格列凈進入血液后2小時內(nèi)達達到峰值，半衰期為12.9小時。

　　Stenl?f進行的一項

　　坎格列凈單藥治療

為期26周的試驗，使用坎格列凈治療經(jīng)飲食和鍛煉血糖控制不佳的2型糖尿病患者，評價其療效與安全性。治療26周后，與安慰劑比，坎格列凈100mg及300mg均可顯著降低糖化血紅蛋白（-0.91%和-1.16%）。次要終點如血壓、體重、HDL、空腹血糖及2小時血糖也均明顯改善。說明坎格列凈對經(jīng)飲食和鍛煉血糖控制不佳的患者可改善血糖情況，降低體重并且總體耐受性良好。

　　坎格列凈聯(lián)合口服藥物治療

　　Rosenstock等人進行了一項為期12周的試驗，探討使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍治療的2型糖尿病患者聯(lián)用坎格列凈治療的安全性及有效性。

　　患者在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上隨機接受每日一次坎格列凈50mg、100mg、200mg、300mg治療或每日兩次300mg治療以及每日一次西格列汀100mg或安慰劑治療。12周后，坎格列凈100mg和300mg分別使糖化血紅蛋白降低了0.76%和0.92%，西格列汀100mg降低0.74%，而安慰劑僅降低0.2%。同時，坎格列凈100mg和300mg同樣顯著降低體重、空腹血糖和甘油三酯、增加HDL以及改善胰島β細胞功能。

　　坎格列凈聯(lián)合胰島素治療

　　由于其獨特的作用機制，SGLT2抑制劑聯(lián)合胰島素治療可以提供很多額外的優(yōu)勢。Devineni等及Bode等分別進行的關(guān)于達格列凈聯(lián)合胰島素治療實驗。結(jié)果證實，與安慰劑相比，坎格列凈兩種劑量均可降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、體重、血壓以及脂代謝，且糖化血紅蛋白達標率更高。

　　達格列凈單藥治療

　　Ferrannini回顧了一項24周的雙盲安慰劑對照試驗，該試驗納入了559名2型糖尿病患者，隨機分為每日達格列凈2.5mg、5mg、10mg治療或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達格列凈單藥治療在有效控制糖化血紅蛋白的同時，還可降低空腹血糖、體重、血壓以及血尿酸水平。

　　達格列凈聯(lián)合口服藥物治療

　　Bailey的一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示，二甲雙胍治療失敗的2型糖尿病患者加用達格列凈能有效改善糖化血紅蛋白、空腹血糖和體重。

　　Nauck的一項為期52周隨機、雙盲多中心非劣效性試驗比較了達格列凈與格列美脲對二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的有效性、安全性及耐受性。受試者在服用二甲雙胍的基礎(chǔ)上隨機接受達格列凈或格列美脲治療。在52周時，坎格列凈組糖化血紅蛋白的降低幅度不劣于格列美脲組，但坎格列凈有助于降低體重，并且經(jīng)歷一次低血糖事件的發(fā)生率比格列美脲低10倍。

　　達格列凈聯(lián)合胰島素治療

　　Wilding進行了一項為期12周雙盲、安慰劑對照三臂平行試驗，探討了達格列凈治療口服降糖藥和胰島素治療血糖控制不佳患者的療效，他們在先前使用藥物（二甲雙胍、吡格列酮或羅格列酮）和50%胰島素劑量的基礎(chǔ)上隨機接受每日達格列凈10mg、20mg或安慰劑治療。結(jié)果顯示，兩種劑量的達格列凈均可顯著降低糖化血紅蛋白。

　　此外，他們的另一項實驗進一步評估了達格列凈聯(lián)用胰島素治療的有效性。受試者服用不超過兩種口服降糖藥物，以及胰島素劑量至少30U/天。結(jié)果表明，與對照組相比，達格列凈組所需胰島素的劑量減少，糖化血紅蛋白、空腹血糖和體重也顯著降低。研究人員認為使用胰島素治療的患者對達格列凈的耐受性良好，并且與胰島素聯(lián)合使用時可以減少胰島素的劑量。

　　SGLT2抑制劑的安全性

　　由于SGLT2抑制劑的作用機制獨特，需特別關(guān)注其泌尿道和生殖系統(tǒng)感染副作用。在各實驗中，使用坎格列凈和達格列凈發(fā)生尿路感染的頻率分別為3%-8.1%和4.2%-8.8%，相比與安慰劑為4.2%-6.4%。生殖器真菌感染坎格列凈發(fā)生率為0.5%-15.4%，達格列凈為6.2%-10.6%，女性更常見，且有生殖器感染史者更易出現(xiàn)感染。

　　此外，有報導(dǎo)使用達格列凈患者膀胱和乳腺腫瘤發(fā)生率增加，相關(guān)危險因素包括年齡增加、使用吡格列酮以及男性患者。

　　值得注意的是，患者在基線水平時存在血尿現(xiàn)象，說明很有可能患者在使用達格列凈之前腫瘤就已存在。隨后，達格列凈的警告和注意事項中包括膀胱癌病史患者謹慎使用，但坎格列凈上的注意事項不包括這一項。盡管已報道十二例乳腺癌，但FDA認為與達格列凈的關(guān)系不大，因此沒有把這列為達格列凈的注意事項。

　　SGLT2抑制劑使用劑量

　　坎格列凈起始劑量100mg每天一次，早餐前服用。對于eGFR≥60mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者，可以增加到300mg/天；若患者eGFR在45-60mL/min/1.73m2之間，則劑量不應(yīng)超過100mg/天。達格列凈起始劑量為5mg每天一次，必要時劑量可增加至10mg每天一次。對于eGFR＜60mL/min/1.73m2的2型糖尿病患者可用坎格列凈100mg/天，但eGFR＜45mL/min/1.73m2時不能使用。

　　SGLT2抑制劑與其他藥物之間相互作用

　　達格列凈和坎格列凈與其它藥物間相互作用很小?？哺窳袃艨稍黾拥馗咝翝舛龋褂脮r需適當監(jiān)測。利福平可降低達格列凈和坎格列凈的濃度，因此可能降其低療效。

　　臨床意義

　　坎格列凈和達格列凈為2型糖尿病提供了另一種治療策略。與其它降糖藥物一樣，SGLT2抑制劑能有效降低糖化血紅蛋白和空腹血糖，有時還可帶來減重和降血壓血脂等額外獲益，但同時也增加了低血糖風險，另外還增加了生殖器真菌感染以及泌尿道感染的風險。

　　另外，建議使用時監(jiān)測腎功能和血鉀。由于SGLT2抑制劑為新型藥物，價格并不便宜，但對于需要在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用其它口服降糖藥物的患者，SGLT2抑制劑似乎優(yōu)于其它二線藥物（如磺脲類、DPP-4抑制劑和GLP-1類似物）。因此，從長遠來看這類藥物還是一個比較經(jīng)濟的治療選擇。

 

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