食管癌治療現(xiàn)狀及精準醫(yī)學時代展望

　　食管癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一。中國是食管癌高發(fā)區(qū),無論發(fā)病人數和死亡人數均占全世界一半以上。歐美國家食管癌的病理類型以腺癌為主,而中國以鱗癌為主,兩者有著不同的發(fā)病機制和生物學特性,因此診治方法也不盡相同。盡管中國在食管癌的早期診斷、外科手術及綜合治療等方面取得了令世人矚目的成績,但其遠期療效長期處于平臺期,可切除的食管癌患者平均5 年生存率徘徊在30%左右,仍然存在地區(qū)間和醫(yī)院間診治設備、技術水平參差不齊的狀況。本文就國內外食管癌治療的現(xiàn)狀和存在的問題進行了分析,旨在探討精準醫(yī)學時代食管癌臨床治療的發(fā)展方向。

　　【主題詞】 食管腫瘤; 治療; 精準醫(yī)學; 發(fā)展

　　食管癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率分別居全部惡性腫瘤的第8 位和第6 位。盡管近些年來中國食管癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢[1] ,但發(fā)病人數和死亡人數仍占全世界一半以上,每年超過20 萬人死于食管癌。近30 年來,我國在食管癌早期診斷、外科手術和綜合治療等方面取得了令世人矚目的成績,但其遠期療效長期處于平臺期,可切除的食管癌患者平均5 年生存率徘徊在30%左右。此外,還存在地區(qū)間和醫(yī)院間診治設備、技術水平參差不齊等問題。

　　一、食管癌治療現(xiàn)狀

　　1. 早期食管癌的內鏡治療:內鏡下治療是局限性早期食管癌及癌前病變的首選治療方法,可分為破壞性治療和切除性治療,前者包括氬離子凝固術、高頻電消融、微波消融、激光消融、射頻消融、冷凍消融和光動力治療等方法,后者包括內鏡黏膜切除術和內鏡黏膜下剝離術等。在我國一些大的腫瘤中心或食管癌高發(fā)區(qū),內鏡治療得到快速發(fā)展,取得了良好的治療效果[2] ,但仍需嚴格掌握適應證。

　　2. 外科治療:1個多世紀以來,根治性手術切除始終是食管癌的主要治療方法,食管癌外科治療從手術入路、淋巴結清掃范圍、食管替代器官、吻合方式、微創(chuàng)技術等方面得到全面發(fā)展。從1940 年吳英愷教授成功開展第1 例食管癌切除術以來,食管癌外科治療在國內的發(fā)展歷史已有70 余年。1994—2009 年間幾項大樣本的研究結果顯示,手術治療食管癌吻合口瘺的發(fā)生率為0.8%~3.6%,手術死亡率為0~3.5%,5 年生存率為30.0%~55.5%[3?4] 。食管癌根治性手術切除方法尚不統(tǒng)一,目前國內外主要分為3 大類術式:一類是經左胸入路,包括左胸及膈肌切口、左側胸腹聯(lián)合切口及左胸?左頸兩切口手術;第二類是經右胸手術,包括經右胸及上腹手術( Ivor?Lewis)、頸部?右胸?上腹三切口手術(Mckeown);第三類是非開胸的食管癌手術,以經膈食管裂孔( 腹部及頸部切口) 手術為主要代表。歐美國家以食管下段和食管胃交界部腺癌為主,因此Ivor?Lewis 手術和經膈食管裂孔手術為其代表術式。我國目前對于胸中、下段食管癌,應用經右胸手術的比例逐年增加,但大多數地區(qū)和醫(yī)師仍采用經左胸手術;對于食管胃交界部腺癌,仍以經左胸手術為主;而對于上段食管癌,通常采用Mckeown 手術經頸部吻合。

　　食管癌淋巴結的轉移特點決定了手術入路以下頸部、上縱隔及腹腔淋巴結清掃為主要途徑。國際上對食管癌二野、三野淋巴結清掃一直存在爭論,但絕大多數學者已經達成共識:胸中段食管癌經右胸行完全性二野或選擇性三野淋巴結清掃;胸上段食管癌著重行胸部和下頸部淋巴結清掃;胸下段及食管胃交界部癌的清掃重點在胸部及腹腔淋巴結。右側開胸較左側開胸清掃胸部淋巴結更徹底、更完全,尤其是對于清掃雙側氣管食管溝和喉返神經旁淋巴結,可以改善患者生存。三野淋巴結清掃雖可提高特定患者的長期生存,但由于其手術時間長、創(chuàng)傷大、術后并發(fā)癥多而具有選擇性,不適宜于所有患者。頸部淋巴結彩超、頸胸腹CT、PET?CT 以及術中上縱隔淋巴結快速病檢等方法可以評估淋巴結轉移情況,對高?；颊哂嗅槍π缘剡M行三野淋巴結清掃是較為合理的選擇。

　　20 世紀末,隨著腔鏡器械和微創(chuàng)外科技術的發(fā)展,微創(chuàng)食管癌切除術(minimally invasive esophagectomy,MIE)應運而生,并在世界范圍內廣泛開展。與傳統(tǒng)手術比較,MIE 切口小,疼痛輕,住院時間縮短,術中失血和術后并發(fā)癥的發(fā)生率降低。Luketich 等[5] 回顧性分析了超過千例的T1 ~ T4 期MIE 手術病例,結果顯示,R0 切除率達98%。我國MIE 手術起步稍晚,但近幾年得到了廣泛而快速的發(fā)展,幾個醫(yī)學中心所總結的臨床療效與國外報道相近[6?7] 。目前,世界范圍內食管癌微創(chuàng)外科技術逐步提高,加之機器人輔助手術的相繼開展,使有關MIE 的治療經驗不斷豐富。

　　3. 新輔助治療:新輔助治療包括術前同步放化療、術前化療和術前放療。新輔助治療可以使腫瘤體積縮小,降低腫瘤分期,提高R0 切除率和病理完全緩解率,延長患者的總生存時間,同時還可以治療和殺滅微小轉移灶,降低局部復發(fā)率。CROSS 研究和OEO2 研究等結果表明,術前同步放化療和術前化療為局部晚期食管癌患者帶來了生存獲益[8?9] 。MAGIC 研究和FNCLCC/ FFCD 研究確定了圍手術期化療作為食管和食管胃交界部腺癌的標準治療方法之一[10?11] 。但對于術前放療, 目前療效尚不確定。

　　2016年, 美國國家綜合癌癥網( NationalComprehensive Cancer Network, NCCN) 指南中對于臨床分期為T1bN+、T2~ T4aN0~ N+期的食管鱗癌患者,推薦術前同步放化療,而沒有推薦術前化療;對于上述分期的食管腺癌患者,推薦術前同步放化療(首選)、術前化療或者圍手術期化療[12] 。我國食管癌規(guī)范化診治指南對T3N0、T1~T2N+、T3~T4N0~N+期的可切除胸段食管癌患者,推薦術前同步放化療[13] 。盡管食管癌新輔助治療優(yōu)勢明顯,但由于對醫(yī)學中心多學科綜合治療平臺的要求和醫(yī)師本身的認知程度等原因,使得該項治療在我國的開展受到限制。

　　4. 術后輔助治療:相對于新輔助治療,術后輔助治療在臨床上應用比較廣泛,但因缺乏高級別的循證醫(yī)學證據,食管癌術后輔助治療的療效尚未得到肯定,其治療模式仍不明確。目前的研究結果顯示,術后放療或術后同步放化療可提高局部晚期尤其是淋巴結陽性患者的生存率。

　　在NCCN 指南中,對于R0 切除的食管鱗癌患者,無論淋巴結是否轉移,均不推薦行術后輔助治療;對于無術前治療的T2N0(高危)、T3~T4N0 期及任何T 分期的N+食管腺癌患者,推薦術后放化療;無論食管鱗癌或者腺癌,所有R1、R2 切除者均推薦術后放化療[12] 。我國食管癌規(guī)范化診治指南對R0切除且無淋巴結轉移的食管癌患者不推薦預防性放療,而對于淋巴結轉移或腫瘤局部外侵者,認為術后放療可能使患者的生存獲益。我國指南還對胸中、下段食管癌行左側開胸手術者及R1、R2 切除者推薦行術后輔助放療[13] 。根據我國食管癌智能化多中心臨床研究網絡平臺數據初步統(tǒng)計,目前我國食管癌術后治療以化療為主,約占綜合治療的26%,而術后放療和放化療的比例不足5%。

　　5.不可切除食管癌的治療:不可切除食管癌包括手術無法切除和不適合手術者。此類患者比例較大且在貧困地區(qū)較為常見,其治療不應被忽視。不可切除食管癌的治療方法包括綜合治療、姑息治療和最佳支持治療,其目標是對于任何分期的食管癌患者均緩解其臨床癥狀、延長較高生存質量下的生存期。目前根治性放化療仍然是不可切除食管癌最為有效的治療方法之一[14] 。根治性放化療雖能使15%~33%的患者達到完全緩解,中位生存時間接近10 個月,但其存在的主要問題是超過40%的患者不能耐受。此外,約10%的患者出現(xiàn)心包炎、胸腔積液和放射性肺炎等并發(fā)癥[15] 。

　　二、我國食管癌治療中存在的主要問題

　　1. 食管癌的治療水平不均衡,治療行為規(guī)范化程度欠佳:由于我國各地區(qū)醫(yī)療條件、設備、技術水平以及治療理念上存在差異,不同地區(qū)、不同醫(yī)院甚至同一醫(yī)院的不同醫(yī)生對食管癌的治療也不盡相同,主要表現(xiàn)為:(1)手術入路沒有根據淋巴結的轉移途徑進行選擇,因此造成淋巴結清掃不徹底,導致腫瘤復發(fā);(2)局部晚期患者缺乏術前、術后輔助治療,影響手術效果和患者的長期生存;(3) 由于診斷水平、檢查設備等原因,導致術前檢查不完善,分期不準確,進而出現(xiàn)治療不當;(4) 缺乏多學科協(xié)作,個人經驗主導治療。以上這些問題可能是食管癌治療效果徘徊不前的部分原因。

　　2. 缺乏以我國食管鱗癌為基礎的高級別循證醫(yī)學證據:我國食管癌組織學類型以鱗癌為主,而歐美國家則以腺癌為主,兩者有著不同的發(fā)病機制和生物學特性,因此不能完全照搬國外的臨床指南及研究成果。然而,我國以食管鱗癌為主的多中心前瞻性隨機臨床試驗開展較少,鮮有較高級別的循證醫(yī)學證據,制訂以食管鱗癌為基礎的規(guī)范化診治標準的路還很長。

　　3. 新技術的普及應用還有待加強:相對于傳統(tǒng)開胸手術,MIE 在食管癌治療上的優(yōu)勢得到一些學者的認可,但目前尚有一些醫(yī)院或醫(yī)師沒有開展此類手術,其相關科學性仍需大規(guī)模臨床研究進一步明確。

　　三、精準醫(yī)學時代我國食管癌治療展望

　　1. 積累高級別循證醫(yī)學證據以指導我國食管癌治療:我國食管癌患者數量占世界一半以上,外科技術相對成熟,平均術后并發(fā)癥的發(fā)生率也低于世界水平,因此,我們擁有最大的研究資源,應積極開展大型多中心前瞻性隨機臨床試驗,進而取得相應的研究成果,為制訂符合我國食管癌特色的規(guī)范化診治標準打好基礎。“全國多中心食管癌發(fā)病和規(guī)范化診治推廣應用研究” 項目聯(lián)合了國內82 家大型醫(yī)院,建立了我國臨床醫(yī)學研究領域最大的智能化網絡信息平臺———食管癌智能化多中心臨床研究網絡平臺,實現(xiàn)了全國范圍內的食管癌臨床數據共享。截至2012 年底,已收集超過3 萬例食管癌病例信息,但此網絡平臺仍有待進一步完善。

　　2016 年度國家重點研發(fā)計劃“ 精準醫(yī)學研究”項目“食管癌專病隊列研究”,將依托食管癌智能化多中心臨床研究網絡平臺,針對目前食管癌治療領域的熱點和難點問題,構建臨床研究隊列。相關研究成果將通過網絡成員醫(yī)院向全國推廣,以提高我國食管癌的規(guī)范化治療水平和療效,并為未來臨床研究、療效評價、指南制訂、政府決策提供依據。

　　2. 推廣食管癌多學科( multidisciplinary team,MDT)診治模式:食管癌解剖和生物學的特殊性決定了其診治的復雜性,涉及到胸外科、腫瘤內科、放療科、影像科、病理科等相關專業(yè)人員。雖然各個專業(yè)醫(yī)師對本領域的理論及技能較為熟悉,但客觀上不可能全面掌握食管癌的診治知識,也不可能獨立完成這一復雜疾病的治療工作。因此,MDT 在食管癌的診治過程中將發(fā)揮巨大作用,可以有效提高食管癌患者的診治質量,最大程度地避免治療不足和過度,進而改善患者的生活質量和生存時間。目前,國內食管癌MDT 診治模式僅限于擁有雄厚科研及教學實力的大型醫(yī)學中心,而相當數量的醫(yī)院食管癌治療仍處于“單兵作戰(zhàn)” 狀態(tài)。因此,提倡開展多學科合作與討論,通過MDT 制訂食管癌患者個體化治療方案,打破內科、外科等專業(yè)壁壘。在MDT 診治過程中學科間可以互補,醫(yī)師可以不斷更新專業(yè)知識,進而實現(xiàn)自我繼續(xù)教育,這對于我國腫瘤學事業(yè)的發(fā)展具有非常重要的意義。

　　3. 分子分型在食管癌治療中的指導意義逐步增強,靶向治療和免疫治療有望改善食管癌的治療效果:人類基因組計劃的完成和蛋白質組、轉錄組、代謝組等分子生物學數據的產出是精準醫(yī)學的基礎,以二代測序技術為代表的先進檢測技術和大數據分析方法的改進是精準醫(yī)學發(fā)展的動力。在以外科精準切除為中心的綜合治療基礎上,靶向治療和免疫治療也為食管癌患者的治療帶來生機。食管癌的分子分型和相關基礎研究將會給食管癌的靶向治療帶來機遇。目前,食管癌已經進行了多個靶點的Ⅰ~ Ⅱ期臨床試驗,并取得了較好的療效。所包含的藥物有針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和人表皮生長因子受體2( human epidermal growthfactor receptor?2, HER?2) 的單克隆抗體等。食管鱗癌EGFR 的表達率可達50% ~70%,針對EGFR 的單克隆抗體西妥昔單抗可增強化療藥物對食管鱗癌的治療效果[16] 。抗HER?2 抗體曲妥珠單抗聯(lián)合放化療安全有效,部分食管鱗癌患者可達到完全緩解[17] 。食管癌免疫治療的研究也在逐步開展,目前主要研究對象為食管、食管胃交界部和胃腺癌患者,Nivolumab 和Pembrolizumab 等藥物初顯療效。雖然食管癌的免疫治療尚處于早期研發(fā)階段,但食管癌關鍵位點阻滯劑的應用前景值得期待。

　　4. 食管癌MIE 手術進一步推廣普及,臨床研究逐步開展:MIE 手術難度較高、地區(qū)及醫(yī)師技術水平和經驗差異較大,決定了MIE 的普及和多中心前瞻性臨床研究仍然存在挑戰(zhàn)。因此,目前MIE 的相關研究絕大多數為回顧性的。國家“ 十二五” 科技支撐計劃課題“基于臨床研究網絡平臺的食管癌綜合治療示范研究”設計了多中心前瞻性隊列,比較MIE與常規(guī)手術的差別,包括近期并發(fā)癥、術后恢復指標、淋巴結清掃程度、局部復發(fā)率及生存結果。其依托國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心及食管癌智能化多中心臨床研究網絡平臺,聯(lián)合國內多家MIE 開展較好的治療中心,期待能得到滿意的結果。

　　5. 新輔助治療和輔助治療效果逐漸明確,治療方案進一步完善:新輔助治療能使多數局部晚期或不可切除食管癌患者達到縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期的目的,進而擴大了手術適應證,提高了遠期生存率。由于不同病理類型的食管癌生物學行為和基因表達差異較大,對術前新輔助治療反應不同,因此,新輔助治療模式、化療藥物、放射劑量、時間間隔的確定,綜合治療并發(fā)癥和死亡風險的評估等問題,有待深入細致的臨床研究進一步探討。2016 年度國家重點研發(fā)計劃“精準醫(yī)學研究”項目“食管癌專病隊列研究”將依托現(xiàn)有的食管癌智能化多中心臨床研究網絡平臺,針對食管癌外科單一治療效果欠佳、總體生存率難以提高的難題,設計前瞻性綜合治療研究方案,構建我國食管鱗癌患者新輔助治療及輔助治療臨床研究隊列,希望通過大數據分析,獲得最優(yōu)綜合治療組合方案,修訂指南并指導臨床。國內外關于食管癌術后輔助治療的臨床研究數量較少且證據級別較低。有學者認為,輔助治療為局部晚期和淋巴結陽性患者帶來了生存獲益,且降低了局部復發(fā)和遠處轉移率。因此,需要加強多中心研究,積極開展有關術后化療藥物及方案、放療靶區(qū)、放療劑量、治療模式優(yōu)化( 單獨、序貫還是同步放化療)、輔助治療對生活質量的影響等前瞻性隨機臨床試驗,在此基礎上,探索適合我國食管癌患者的術后治療模式。伴隨分子生物學的快速發(fā)展,如何篩選輔助治療的可能獲益人群并指導個體化治療,已經成為食管癌綜合治療的研究熱點。

　　綜上所述,外科治療仍然是目前食管癌治療的最佳手段,規(guī)范化綜合治療是提高遠期療效的有效途徑。步入精準醫(yī)學時代,分子分型指導下的靶向治療和免疫治療為食管癌患者帶來了新的生機。盡管我國食管癌診治工作形勢依然嚴峻,但我們有理由相信,經過廣大臨床和科研工作者的不懈努力,我國食管癌的基礎和臨床研究必將打開新的局面,其診治水平和療效也將會進一步提高。

　　食管癌治療完后，要如何護理

　　食管癌患者放療后，家人一定要注意照顧患者，因為在放療期間患者已經飽受疾病的折磨，放療后的護理就顯得十分重要。

　　一、食管癌的生活護理

　　食管癌是一種嚴重的慢性消耗性疾病，由于放射治療需要較長的時間，除了日常治療活動在醫(yī)護人員指導活協(xié)助下進行，更多的生活護理需要病人家屬來幫助其完成，于是患者的家庭成員成為病人日常護理工作中的協(xié)作者。

　　食管癌放療病人在放療期間會發(fā)生各種不適癥狀，如放射性食管炎、放射性皮膚損傷等，表現(xiàn)為吞咽困難加重、吞咽疼痛感、皮膚瘙癢甚至燒灼感，這些癥狀都會影響病人生活質量。所以應調動家庭所有的親戚、朋友為食管癌的癥狀病人提供多種形式的支持和幫助。

　　二、食管癌的心理護理

　　從心理上，應多陪伴患者，與其聊天、閑話家常，來自于家庭成員的支持可以增強癌癥病人的抗病能力，家庭的溫暖能夠驅趕病人產生的失落感和孤獨感。從生活上，家庭成員應在飲食方面多注意為患者提供流質的食物，忌用辛辣、過熱、過硬、刺激性食物，注意為患者選擇柔軟、棉質、寬松領口的上衣，保護照射野皮膚，避免搔抓、摩擦及陽光暴曬。

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