糖尿病皮膚慢性難愈性潰瘍是糖尿病最為棘手且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，一直是創(chuàng)面治療的難題。臨床主要表現(xiàn)為局部潰瘍、感染和壞疽。由于持久難愈難治，給患者帶來了巨大的痛苦和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。近年來由于糖尿病發(fā)病率上升，在臨床上此病有增多的趨勢，但主要見于由外傷、感染、壓瘡等誘因引起，且位置主要在糖尿病足及下肢。癌癥化療時化療藥外滲引起的糖尿病患者皮膚慢性難愈性潰瘍報道較少，本文報道2型糖尿病并乳腺癌患者靜脈應(yīng)用紫杉醇外滲后引發(fā)的肘部皮膚較大面積的慢性難愈性潰瘍一例。

　　病例資料

　　患者女，69歲。2006年7月因口干、多飲、多尿就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血糖增高，診斷為糖尿病。此后口服二甲雙胍、阿卡波糖等，3年前因血糖控制不佳改為胰島素降糖，目前應(yīng)用甘精胰島素20U，每天1次皮下注射，諾和龍每天3次，每次1片，餐前口服。2012年6月因左側(cè)乳腺腫塊于北京市腫瘤醫(yī)院就診，行手術(shù)治療，病理為左側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅲ級，大小3.0cm×2.5cm×2.5cm，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（2/18），行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后給予TA方案化療：紫杉醇135mg/m2，鹽酸吡柔比星50mg/m2，21d為一周期。術(shù)后化療6個療程，前5個療程均順利完成，2013年1月26日第6個療程于右側(cè)肘靜脈點滴紫杉醇時突然出現(xiàn)穿刺部位劇烈疼痛，隨之紅腫，范圍可達8cm×10cm，立即停止靜脈輸液，用無菌生理鹽水清洗穿刺點，局部冰塊冷敷。3d后紅腫逐漸減輕，但右側(cè)肘窩處以穿刺點為中心的皮膚逐漸破潰、發(fā)黑，伴有疼痛，活動后加重，予中藥外敷2個月后癥狀無緩解，肘部逐漸出現(xiàn)膿性分泌物。2013年3月8日因高熱、右側(cè)肘部疼痛于北京市協(xié)和醫(yī)院皮膚科門診就診，膿液培養(yǎng)為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，血培養(yǎng)為草綠色鏈球菌，血常規(guī)白細(xì)胞12.9×109/L［正常參考值（4.0~10.0)×109/L，下同］，中性粒細(xì)胞79%（50%~70%），血沉95mm/h（0~20mm/h），考慮“皮膚感染、敗血癥”，予局部清潔換藥，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子溶液外用及莫西沙星口服10d后體溫降至正常，局部分泌物逐漸減少，但破潰面持續(xù)不愈合。

　　2013年7月11日患者于解放軍第三○六醫(yī)院就診，入院時查體：體溫36.5℃，左側(cè)乳腺缺如，心肺腹部未見異常，右側(cè)肘窩處皮膚缺損，面積約6cm×6cm，深度約2cm，表面干燥，可見壞死的筋膜組織，無膿性分泌物，雙下肢無浮腫。白細(xì)胞7.2×109/L，中性粒細(xì)胞70%，紅細(xì)胞沉降率40mm/h，24h尿蛋白定量0.05g/24h(0.020~0.155g/24h)，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%，彩超示雙下肢動脈輕度硬化，雙足背血流正常，肌電圖符合糖尿病周圍神經(jīng)病變。MRI示右側(cè)肘關(guān)節(jié)、肱二頭肌及皮膚軟組織異常信號，并皮膚潰瘍，考慮感染性病變，肘關(guān)節(jié)積液。眼底鏡檢查雙側(cè)眼底未見異常，肝腎功能、腹部彩超、心電圖未見異常。入院后診斷：2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、右側(cè)肘窩潰爛、左側(cè)乳腺癌術(shù)后。給予甘精胰島素加諾和龍降糖，莫西沙星抗感染，右側(cè)肘窩局部采用傳統(tǒng)方式換藥,生理鹽水反復(fù)沖洗創(chuàng)面,碘伏常規(guī)消毒創(chuàng)面及其周圍皮膚，眼科剪剪除壞死組織,京萬紅軟膏外用，無菌紗布覆蓋?；颊哐强刂戚^為理想，空腹血糖5.1~7.3mmol/L，餐后2h血糖7.4~10.3mmol/L，右側(cè)肘窩破潰處較前無明顯變化。考慮經(jīng)傳統(tǒng)換藥方式治療效果不佳，建議超聲刀清創(chuàng)及負(fù)壓吸引治療，必要時富血小板凝膠等進一步治療，向患者及家屬交代病情，表示因個人原因拒絕進一步治療，于2013年7月25日自動出院。

　　討論

　　糖尿病皮膚慢性難愈性潰瘍目前還沒有明確的定義，通常理解為內(nèi)在或外界因素作用下，創(chuàng)面不能通過正常進程達到愈合，進入一種病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久難愈。在糖尿病皮膚組織中存在著局部糖含量增高及糖基化終末產(chǎn)物蓄積，以及以膠原合成減少和組織修復(fù)細(xì)胞增殖障礙為主要表現(xiàn)的病理生理改變，并由此造成了糖尿病皮膚菲薄的組織學(xué)或解剖學(xué)特征。這一在未遭遇外源性損傷的情況下即已經(jīng)存在組織學(xué)和細(xì)胞功能學(xué)的異常改變，被稱之為糖尿病皮膚的“隱性損害”現(xiàn)象，并且動物實驗已經(jīng)證實，這種“隱性損害”現(xiàn)象與皮膚局部基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平相關(guān)，與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠皮膚傷口愈合減慢且伴MMP-9明顯升高，組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平下降，MMP-9/TIMP-1比值升高。因此，與非糖尿病患者相比，其外傷等刺激下皮膚的易損性明顯增加，且容易發(fā)生自發(fā)性潰瘍以及創(chuàng)面形成后難以愈合。Leese等的研究認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療4周后皮膚潰瘍的面積變化是反映糖尿病相關(guān)性足部潰瘍能否最終痊愈的預(yù)測因素之一。糖尿病足潰瘍是最為常見的難愈性創(chuàng)面，但發(fā)生于機體其他部位的如下肢、骶尾部的則少見，本文中發(fā)生于肘部的慢性難愈性潰瘍則未見報道。本例患者自紫杉醇外滲后誘發(fā)右側(cè)肘部皮膚破潰長達6個月未愈合，可認(rèn)為是糖尿病難愈性皮膚潰瘍，對于這種難愈性創(chuàng)面，單純依靠普通換藥，創(chuàng)面愈合困難且耗時長、花費大，給患者帶來的痛苦大。目前采用的新技術(shù)有封閉式負(fù)壓吸引、超聲刀清創(chuàng)、高壓氧、富血小板凝膠、干細(xì)胞移植、新型輔料、生長因子等。2011年國際糖尿病工作組公布新版的糖尿病相關(guān)性潰瘍，主要是足部潰瘍感染的診治指南，專家組經(jīng)過復(fù)習(xí)文獻后得出結(jié)論，創(chuàng)面感染的處置中，已經(jīng)報告的多種治療方法中只有封閉式負(fù)壓引流有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其有效，高壓氧治療也有統(tǒng)計學(xué)意義，其他措施均缺乏循證醫(yī)學(xué)的依據(jù),但該工作組強調(diào)指出，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不等于治療方法無效。

　　術(shù)后輔助化療在乳腺癌綜合治療中占有非常重要的地位，可以減少局部復(fù)發(fā)和改善生存率。紫杉醇是一種新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合、抑制解聚、保持微管蛋白穩(wěn)定、抑制細(xì)胞有絲分裂，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。該藥物為廣譜的抗腫瘤藥物，臨床上常用于卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療。該藥物不良反應(yīng)較多，且對外周表淺靜脈的刺激性強，屬于強刺激作用的抗腫瘤藥物，外滲時主要引起局部組織的腫脹、疼痛和感染，但藥物濃度過高或大量外滲時也可能會引起嚴(yán)重的外滲部位組織壞死、潰爛，甚至局部肢體的功能喪失。糖尿病的患者與非糖尿病患者相比，由于動脈硬化、血管脆性增加、神經(jīng)損傷導(dǎo)致疼痛刺激不敏感、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、局部組織降解過度、衰老細(xì)胞增多、對細(xì)胞信號的反應(yīng)性下降以及上述的皮膚“隱性損害”現(xiàn)象等，因此更容易發(fā)生化療藥物外滲，且外滲后形成難愈性潰瘍的風(fēng)險明顯增加，糖尿病患者化療時尤其應(yīng)當(dāng)采取措施預(yù)防該類事件的發(fā)生，主要包括：（1）加強宣教，緩解患者心理壓力，取得其配合；（2）嚴(yán)格按照要求配置藥物濃度，給藥速度不宜過快，要在單位時間內(nèi)勻速輸入，且盡量選擇深靜脈置管給藥，避免對周圍血管的刺激；（3）選擇易于固定的部位進行穿刺，避開關(guān)節(jié)；（4）加強巡視和床旁交接班，以便及早發(fā)現(xiàn)藥液外漏，及時處理；（5）化療前及化療時積極改善全身代謝狀況，增強體質(zhì)，積極控制血糖在較為理想的范圍內(nèi)。

　　紫杉醇外滲性損傷的處理主要是對癥治療，包括：（1）立即停止輸液，抬高患側(cè)肢體，改善局部循環(huán)，有利于減輕腫脹和疼痛；（2）利用利多卡因、地塞米松進行局部環(huán)形封閉，封閉面積應(yīng)大于藥物外滲面積；（3）封閉后給予冰塊或硫酸鎂進行冷敷24~48h；（4）局部給予消腫止痛的軟膏外敷，大部分患者經(jīng)過上述處理后能恢復(fù)良好，局部破潰面積較大，且持續(xù)不愈合的罕見。本例患者靜脈紫杉醇外滲后立即停止輸液，局部冰塊冷敷后仍恢復(fù)不良，穿刺部位逐漸壞死、潰爛，甚至合并感染引起敗血癥，考慮與其合并糖尿病有關(guān)，糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變、周圍血管病變造成皮膚營養(yǎng)障礙，易受損及繼發(fā)感染引起修復(fù)能力差。治療方面主要包括：（1）積極控制血糖，糾正全身代謝紊亂；（2）徹底清創(chuàng)，糖尿病患者皮膚巨大潰瘍，創(chuàng)面常有較多的壞死組織和膿痂等，如清創(chuàng)不徹底，容易誘發(fā)細(xì)菌感染，必要時分次清創(chuàng)；（3）一旦合并感染，及時早期應(yīng)用敏感抗生素，做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗。該患者經(jīng)過上述治療后，創(chuàng)面仍持續(xù)6個月不愈合，建議采用超聲刀清創(chuàng)、負(fù)壓吸引，必要時富血小板凝膠或植皮、組織工程皮膚等新技術(shù)進一步治療，但患者及家屬拒絕進一步治療并出院，因此未能進一步觀察。

　　隨著社會的發(fā)展，糖尿病的發(fā)病率逐漸增高，目前國內(nèi)外的研究資料均表明，糖尿病人群中惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，而腫瘤術(shù)后常常需要進行化療。本病例可以提示我們，對于糖尿病合并惡性腫瘤的患者化療時應(yīng)當(dāng)格外注意，預(yù)防并妥善處理該類事件的發(fā)生非常重要，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)護人員足夠的重視。