兒童耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的診斷與應(yīng)對(duì)策略！

　　鮑曼不動(dòng)桿菌是一種機(jī)會(huì)致病菌，是醫(yī)院感染的重要病原菌之一，呈全球性流行趨勢(shì)。在我國(guó)，鮑曼不動(dòng)桿菌所致醫(yī)院感染，尤其是重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)內(nèi)感染日趨嚴(yán)重，成為威脅住院患者生命的重要?dú)⑹种弧?014年第一季度，我院PICU收治一例8歲重癥肺炎患兒，入院第3天因呼吸窘迫給予呼吸機(jī)輔助通氣，上呼吸機(jī)后第4天痰培養(yǎng)首次檢出全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(pandrugresistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)，其后進(jìn)行26次痰培養(yǎng)，有24次檢出耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，僅有1次同時(shí)檢出肺炎克雷伯菌，經(jīng)過(guò)艱難的抗感染和對(duì)癥支持等綜合治療，54d后好轉(zhuǎn)出院，最終痊愈?，F(xiàn)結(jié)合該患兒的臨床診治經(jīng)過(guò)和我們的治療體會(huì)，談?wù)剬?duì)兒童耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的診斷與應(yīng)對(duì)策略。

　　一、鮑曼不動(dòng)桿菌的致病特性和耐藥性

　　1．致病特性：

　　鮑曼不動(dòng)桿菌為需氧革蘭陰性桿菌，體外可長(zhǎng)期存活，在自然環(huán)境和醫(yī)院環(huán)境中廣泛存在，其黏附力極強(qiáng)，易黏附在各類(lèi)醫(yī)用材料上，并可在人體多部位如皮膚、呼吸道、消化道及泌尿道等定植，屬于機(jī)會(huì)致病菌。但感染者大多為外源性感染，主要經(jīng)接觸傳播和空氣傳播。帶菌的醫(yī)療器械和工作人員的手是該菌醫(yī)院感染的重要傳播媒介。

　　2．耐藥性：

　　鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大的獲得與傳播耐藥性的能力，極易發(fā)生耐藥。根據(jù)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥特點(diǎn)，將其分為三類(lèi)：(1)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrugresistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)：是指對(duì)3類(lèi)或以上抗菌藥物耐藥的菌株；(2)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensivelydrugresistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)：是指對(duì)除了多黏菌素和替加環(huán)素以外的所有抗菌藥物耐藥的菌株；(3)PDRAB：是指對(duì)包括多黏菌素和替加環(huán)素在內(nèi)的所有抗菌藥物耐藥的菌株。

　　導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶，改變藥物作用靶點(diǎn)，減少藥物到達(dá)作用靶點(diǎn)量等。例如：(1)對(duì)β–內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥機(jī)制：產(chǎn)生β–內(nèi)酰胺酶；外膜蛋白改變；外排泵。(2)對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥機(jī)制：外排泵；產(chǎn)生鈍化酶。(3)對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥機(jī)制：外排泵；氟喹諾酮耐藥決定區(qū)(QRDR)突變；質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮耐藥。(4)對(duì)四環(huán)素耐藥機(jī)制：特異性轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)外排泵；核糖體保護(hù)蛋白。(5)對(duì)多黏菌素耐藥機(jī)制：脂多糖修飾。

　　二、鮑曼不動(dòng)桿菌感染和耐藥現(xiàn)狀與高危因素

　　1．感染和耐藥現(xiàn)狀：

　　2010年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，10省市14家教學(xué)醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率占臨床分離革蘭陰性菌的16.11%；不動(dòng)桿菌占所有呼吸道標(biāo)本分離革蘭陰性菌的19.4%，其中鮑曼不動(dòng)桿菌占17.5%。筆者所在單位為國(guó)家級(jí)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)醫(yī)院，從2003年至2014上半年，革蘭陰性耐藥菌監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，產(chǎn)超廣譜β–內(nèi)酰胺酶(extended–spectrumβ–lactamases，ESBLs)菌、耐亞胺培南/美洛培南(IPM/MEM)銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌在近7年內(nèi)只有小幅波動(dòng)，唯獨(dú)耐IPM/MEM鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率呈持續(xù)增高趨勢(shì)，由2004年的13.3%逐漸上升至2014年上半年的83.4%。2009至2014年3460株鮑曼不動(dòng)桿菌臨床樣本來(lái)源科室分布結(jié)果顯示，前4位科室依次為ICU(25%)、呼吸內(nèi)科(12%)、胸外科(11%)和神經(jīng)內(nèi)科(10%)，兒科排第7位(6%)；此3460株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率達(dá)70%以上，氨曲南耐藥最高(95.6%)，IPM和MEM分別為75.4%和74.7%，米諾環(huán)素為48.1%，頭孢哌酮/舒巴坦最低(40.9%)。所幸的是，兒科分離株(201株)耐藥率與其他科室(3271株)比較，除氨曲南(85.9%)以外，對(duì)其他藥物的耐藥率為14.7%～47.5%，米諾環(huán)素耐藥率最低。

　　2．高危因素：

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染的主要危險(xiǎn)因素包括：(1)入住ICU：上述同濟(jì)醫(yī)院近5年內(nèi)3460株鮑曼不動(dòng)桿菌分離株來(lái)源科室中，排第一位的科室就是ICU，第2～3名科室樣本亦主要來(lái)源于其專(zhuān)科ICU病房?jī)?nèi)患者。(2)機(jī)械通氣：鮑曼不動(dòng)桿菌是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)的重要病原。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院總結(jié)PICU病房?jī)?nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌感染患兒99例，其中68例(69%)給予機(jī)械通氣，時(shí)間均>10d。(3)其他：包括接受侵入性操作、長(zhǎng)時(shí)間住院治療、長(zhǎng)期使用抗菌藥物治療、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、使用免疫抑制劑和化療藥物等。

　　三、臨床感染類(lèi)型與疾病

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染常發(fā)生于危重患者，通?；旌细腥酒渌≡w，病死率高。其臨床表現(xiàn)類(lèi)型主要包括呼吸道感染(肺炎)、血流感染(敗血癥)、泌尿系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(腦膜炎)、腹腔感染(腹膜炎)及皮膚軟組織感染等。其中，以肺炎和敗血癥最為多見(jiàn)。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院PICU內(nèi)99例鮑曼不動(dòng)桿菌感染患兒中，93例為肺部感染，占94%，其中68例接受機(jī)械通氣，可見(jiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌是VAP的重要病原。同濟(jì)醫(yī)院PDRAB感染患兒是在重癥肺炎基礎(chǔ)上發(fā)生VAP，撤機(jī)后2d復(fù)查CT顯示左側(cè)膈疝(大腸疝入)，提示鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎還可并發(fā)膈疝，后期隨肺部感染控制而恢復(fù)。

　　四、診斷要點(diǎn)

　　1．病原檢查：

　　根據(jù)“中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)”的建議，(1)體液標(biāo)本：包括血液、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液等。由于鮑曼不動(dòng)桿菌可定植于人體皮膚等部位，又廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境和黏附于醫(yī)用材料上面，故在采集樣本時(shí)需進(jìn)行嚴(yán)格皮膚消毒，避免污染。(2)呼吸道樣本：盡量提高痰標(biāo)本質(zhì)量，接種前應(yīng)先判斷痰標(biāo)本是否合格，必要時(shí)采用氣管鏡下防污染毛刷采樣。呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能為臨床提供重要參考價(jià)值。(3)皮膚軟組織樣本：對(duì)于淺表、開(kāi)放性膿皰和創(chuàng)口感染，在清創(chuàng)后使用拭子在創(chuàng)口涂抹即可；對(duì)于蜂窩組織炎和丹毒，應(yīng)穿刺針抽吸組織取樣(不易獲取，培養(yǎng)陽(yáng)性率較低)；對(duì)于復(fù)雜性皮膚軟組織感染，需采用組織活檢、穿刺針抽吸、外科手術(shù)等方法取深層組織進(jìn)行培養(yǎng)。

　　2．疾病診斷：

　　(1)肺部感染：

　　若呼吸道樣本培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，首先要區(qū)分是定植菌還是致病菌，高質(zhì)量呼吸道樣本有二次以上純鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)或優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)有臨床診斷意義；其次，患者存在上述高危因素和細(xì)菌性肺炎的臨床征象；再次，患者在臨床上和影像學(xué)上出現(xiàn)新的或持續(xù)的或加重的肺部病變，或正在抗菌治療的患者出現(xiàn)病情反復(fù)，且時(shí)間上與鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出相符，可診斷鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎。本院PDRAB感染患兒是在重癥肺炎基礎(chǔ)上發(fā)生VAP，入院前第一次胸X線片示右肺感染，數(shù)天后CT顯示雙下肺感染性病變伴胸腔積液；呼吸機(jī)輔助通氣次日胸X線片示雙肺透亮度降低，左肺片狀致密影，雙側(cè)胸腔積液；撤機(jī)后2d復(fù)查CT顯示左側(cè)膈疝(大腸疝入)，左側(cè)少許氣胸，雙肺感染以雙下肺為嚴(yán)重。其影像學(xué)呈現(xiàn)肺部病變明顯加重并出現(xiàn)新病灶，與其上呼吸機(jī)第4天后檢出PDRAB，在時(shí)間上相一致，故鮑曼不動(dòng)桿菌VAP的診斷成立。

　　(2)血液感染：

　　常繼發(fā)于肺部感染、腹腔感染及靜脈置管。如能除外皮膚定植菌污染，血培養(yǎng)陽(yáng)性是血流感染的確診標(biāo)準(zhǔn)。患者有血流感染的臨床表現(xiàn)或伴有原發(fā)感染灶或醫(yī)用材料植入。

　　(3)泌尿系統(tǒng)感染：

　　絕大多數(shù)經(jīng)尿道上行性感染引起。其高危因素包括：手術(shù)治療、留置導(dǎo)尿管和局部用藥、尿路梗阻性疾病、全身長(zhǎng)期使用抗菌藥物、放療與化療、長(zhǎng)期臥床等。臨床表現(xiàn)包括急性腎盂腎炎和急性膀胱炎等，并可繼發(fā)附睪炎、前列腺炎和菌血癥。診斷需依據(jù)病原學(xué)檢查。

　　(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：

　　高危因素為外傷或手術(shù)導(dǎo)致血腦屏障破壞及術(shù)后留置引流管，其他還包括術(shù)后大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、腦脊液漏、使用廣譜抗菌藥等。腦脊液培養(yǎng)檢出鮑曼不動(dòng)桿菌有確診意義。

　　(5)腹腔感染：

　　絕大多數(shù)通過(guò)侵入性操作經(jīng)皮膚或者腸道途徑引起，尤其多見(jiàn)于腹腔置管、器官移植及腹膜透析等患者。臨床上可表現(xiàn)為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎、膽道感染、腹腔膿腫、胰腺炎、肝膿腫等。常見(jiàn)的癥狀為畏寒、發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐。腹腔置管及腹膜透析患者也可僅出現(xiàn)腹腔積液白細(xì)胞升高的表現(xiàn)。

　　(6)皮膚軟組織感染：

　　多見(jiàn)于免疫功能低下患者如糖尿病、中性粒細(xì)胞減少、藥癮者、艾滋病及長(zhǎng)期住院的重癥患者。多為繼發(fā)性混合感染，常見(jiàn)病原為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌等。按病情復(fù)雜程度分為單純性和復(fù)雜性，前者包括單個(gè)膿腫、膿皰病、癤腫及蜂窩組織炎等；后者指存在基礎(chǔ)疾病或創(chuàng)傷并發(fā)感染，常引起嚴(yán)重深部軟組織感染。

　　五、治療策略

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染的應(yīng)對(duì)策略為根據(jù)感染病原菌的藥物敏感性、感染部位及病情嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)等，綜合考慮來(lái)選擇抗菌藥物及其療程以及祛除病灶。

　　1．抗菌藥物的選擇：

　　目前可用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的藥物包括：碳青霉烯類(lèi)抗生素、舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素復(fù)合制劑、多黏菌素類(lèi)抗生素、甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素、四環(huán)素類(lèi)抗生素、氨基糖苷類(lèi)抗生素、喹諾酮類(lèi)抗生素以及利福平等。抗鮑曼不動(dòng)桿菌藥物的選擇策略：(1)首先應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于兒童患者，應(yīng)選擇敏感且毒副作用小的藥物。(2)對(duì)于XDRAB，應(yīng)選用替加環(huán)素或多黏菌素聯(lián)合一種或兩種其他抗生素。(3)對(duì)于PDRAB感染可采用多黏菌素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素或替加環(huán)素，并可增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)及延長(zhǎng)給藥時(shí)間等。本院PDRAB感染患兒初次檢出鮑曼不動(dòng)桿菌時(shí)藥敏結(jié)果即為全耐藥，包括對(duì)替加環(huán)素耐藥，無(wú)有效藥物可選用。患兒轉(zhuǎn)入感染病房后，我們采用的策略為暫停所有抗細(xì)菌類(lèi)藥物8d，針對(duì)其5次痰培養(yǎng)檢出酵母菌給予抗真菌治療而予以過(guò)渡；在停抗菌藥物后第4天和第8天，患兒痰培養(yǎng)檢出鮑曼不動(dòng)桿菌的藥敏顯示對(duì)替加環(huán)素呈現(xiàn)中介敏感，隨即給予替加環(huán)素治療35d，病情得以緩解，用藥后11次痰培養(yǎng)，10次鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性，6次藥敏結(jié)果中，2次全耐藥，4次替加環(huán)素中介敏感。我們的經(jīng)驗(yàn)是，暫停所有抗菌藥物有助于某些抗生素復(fù)敏或敏感性增加，全耐藥可轉(zhuǎn)變?yōu)閺V泛耐藥；長(zhǎng)期、足量抗菌治療仍可取得良好效果。

　　2．抗菌藥物的療程：

　　(1)肺炎：目前缺乏明確的療程規(guī)范，有學(xué)者推薦療程不小于2周。應(yīng)重點(diǎn)參考臨床病情的改善，而非細(xì)菌學(xué)的清除。(2)血流感染：抗感染治療至末次血培養(yǎng)陽(yáng)性和癥狀體征好轉(zhuǎn)后10～14d。若出現(xiàn)遷徙性感染，應(yīng)延長(zhǎng)療程：感染性心內(nèi)膜炎4～6周，骨髓炎6～8周，感染性血栓性靜脈炎4～6周。(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：療程常需4～6周。(4)泌尿系統(tǒng)感染：如果起始治療后癥狀明顯改善，療程7d；如果起始治療反應(yīng)相對(duì)延遲，一般推薦10～14d，甚至21d。總之，需要根據(jù)病情嚴(yán)重程度和復(fù)雜程度、對(duì)抗菌藥物的治療反應(yīng)與是否存在遷徙性感染灶等多種因素綜合考慮。

　　3．其他治療措施：

　　(1)對(duì)癥支持治療：根據(jù)病患的情況可選用輸注白蛋白、丙種球蛋白、血漿、成分輸血或抗凝治療等。適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素治療有助于控制感染性休克和過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。(2)注意混合感染的處理：重癥患者或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療時(shí)應(yīng)警惕混合其他病原感染，甚至存在多重感染。應(yīng)反復(fù)多次、多部位病原微生物學(xué)檢查，針對(duì)病原進(jìn)行相應(yīng)抗感染治療。(3)祛除病灶：首先應(yīng)盡可能、盡早地祛除侵入性醫(yī)療設(shè)施如盡早拔除氣管插管、尿管、血管內(nèi)或腹腔內(nèi)置管等。腹膜透析患者需用透析液清洗腹腔。皮膚軟組織或創(chuàng)傷感染、化膿性關(guān)節(jié)炎或骨髓炎等還需進(jìn)行局部換藥、清創(chuàng)、引流或手術(shù)治療以及局部抗菌藥物治療。

　　六、重在預(yù)防

　　預(yù)防是最好的控制措施。對(duì)于醫(yī)院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌感染，應(yīng)采取積極措施予以防控，包括加強(qiáng)抗生素合理應(yīng)用的管理；嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作和感染控制規(guī)范；阻斷感染途徑，包括醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格手衛(wèi)生規(guī)范；隔離鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者；定期對(duì)環(huán)境進(jìn)行消毒和監(jiān)測(cè)；進(jìn)行耐藥菌篩查與監(jiān)測(cè)等。