托吡酯(Topiramate，TPM)是由氨基磺酸酯取代單糖的一種新型廣譜抗癲癇藥物(AED)，對多種類型癲癇發(fā)作具有良好的臨床療效，其常見不良反應(yīng)多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，但也陸續(xù)出現(xiàn)引起尿路結(jié)石的報(bào)道。最初國外文獻(xiàn)記載腎結(jié)石的發(fā)生率為1.5%，此后國內(nèi)外也有相關(guān)報(bào)道，但未對其發(fā)生規(guī)律及危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)分析。我們對120例首次服用TPM的癲癇患者發(fā)生尿路結(jié)石情況進(jìn)行了前瞻性動(dòng)態(tài)觀察，以期為服用TPM的癲癇患者監(jiān)測和預(yù)防腎結(jié)石提供依據(jù)。

資料與方法

一般資料

研究對象為2004年3月-2013年3月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院癲癇門診就診后首次服用TPM的癲癇患者。共120例，其中男74例，女46例；年齡12~86歲，平均(38.6±18.3)歲；病程0.5~52.5年，平均(12.6±11.2)年。特發(fā)性癲癇47例，癥狀性癲癇73例；部分性發(fā)作伴或不伴全面性發(fā)作88例，全面性發(fā)作32例。TPM單藥治療104例，合并應(yīng)用其他AEDs或其它藥物16例。TPM治療劑量50~600mg/d，平均(187.5±80.8)mg/d。TPM治療時(shí)間0.5～9.5年，平均(3.0±2.2)年。

納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者已確診為癲癇并首次服用TPM；②服用TPM前腎功能正常，超聲檢查排除尿路結(jié)石；③服藥期間能夠定期完成泌尿系統(tǒng)超聲檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)

①長期處于高溫工作環(huán)境中，飲水量少，排尿異常或患有系統(tǒng)性疾??；②過去6個(gè)月內(nèi)服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑、維生素C(>2g/d)以及長期服用抗酸劑或鈣劑，或服用可能導(dǎo)致腎結(jié)石的藥物以及正在服用中藥者；③既往有尿路結(jié)石病史、痛風(fēng)史、腎鈣化史、胃腸道手術(shù)史等；④不能規(guī)律服用TPM或不能定期進(jìn)行泌尿系統(tǒng)超聲檢查。

方法

服用TPM前、服用后每半年進(jìn)行泌尿系統(tǒng)超聲檢查一次。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對120例患者資料進(jìn)行分析，組間發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，P值<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

腎結(jié)石發(fā)生率

120例癲癇患者服用TPM后出現(xiàn)泌尿系結(jié)石22例，均為腎結(jié)石，發(fā)生率為18.3%。其中癥狀性腎結(jié)石5例，占22.7%；無癥狀性腎結(jié)石17例，占77.3%，為癥狀性腎結(jié)石的3.4倍。腎結(jié)石癥狀包括腰腹痛、血尿等。

腎結(jié)石特點(diǎn)

記錄結(jié)石特點(diǎn)12例，其中結(jié)石最小為2mm×3mm，最大為6mm×5mm，其中直徑<5mm的小結(jié)石有9例，占75%。單發(fā)結(jié)石10例，占83.3%；多發(fā)結(jié)石2例，占16.7%，為一側(cè)或雙側(cè)多發(fā)結(jié)石。

腎結(jié)石轉(zhuǎn)歸

5例癥狀性腎結(jié)石中，4例停藥并進(jìn)行體外沖擊波碎石治療，于3個(gè)月后復(fù)查見其中1例仍有腎結(jié)石；未行碎石治療1例，停藥半年后復(fù)查超聲顯示結(jié)石消失。17例無癥狀性腎結(jié)石中，9例減量服用TPM，于3個(gè)月~1年內(nèi)多次復(fù)查超聲，其中3例即1/3患者結(jié)石消失；另外8例患者停藥，其中5例停藥后3個(gè)月~1.5年內(nèi)復(fù)查超聲顯示結(jié)石均消失，另3例失訪。所有自行消失的結(jié)石均為直徑2～5mm的小結(jié)石。

危險(xiǎn)因素

將性別、年齡、病因、發(fā)作類型、是否合并用藥、TPM劑量及服用時(shí)間等做危險(xiǎn)因素分析，見表1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性別、發(fā)作類型、TPM劑量及服用時(shí)間等因素的組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

19例年齡≤20歲的患者服藥后無結(jié)石形成，與年齡>20歲的患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但20歲以上的各年齡組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

病因、合并用藥也是發(fā)生腎結(jié)石的危險(xiǎn)因素。腎結(jié)石發(fā)生率在癥狀性癲癇組高于特發(fā)性癲癇組，合并用藥組高于單藥治療組，P均<0.05。

120例患者TPM治療劑量為50～600mg/d，劑量>400mg/d者僅1例，無腎結(jié)石形成，未納入統(tǒng)計(jì)分析。不同劑量組中均有腎結(jié)石形成，發(fā)生率為12.0%~23.3%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各劑量組間腎結(jié)石發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P均>0.05。

120例患者服用TPM時(shí)間為0.5~10年，平均3年；發(fā)生腎結(jié)石時(shí)間在服藥后0.5～6年，平均2.2年。對首次服用TPM后各時(shí)間段(以年為單位)腎結(jié)石發(fā)生情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年腎結(jié)石發(fā)生率為0.0～9.2%，平均4.9%；對每年腎結(jié)石發(fā)生率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P均>0.05，即服藥后腎結(jié)石發(fā)生率未隨服藥時(shí)間延長而增高。但癥狀性癲癇組更早發(fā)生腎結(jié)石，最早發(fā)生于服藥后0.5年，而特發(fā)性癲癇組最早發(fā)生于服藥后4.5年。

討論

國內(nèi)尿路結(jié)石的人群患病率為0.12%～6.02%，男女發(fā)病比例為2～3:1，可能與尿路解剖結(jié)構(gòu)、生活飲食習(xí)慣、工作環(huán)境及性激素不同等因素有關(guān)。普通人群泌尿系結(jié)石高發(fā)年齡為20～50歲,50～70歲及20～30歲為中等層次發(fā)病的年齡區(qū)段，而<20歲及>70歲的年齡區(qū)段發(fā)病率較低。

國內(nèi)外尚缺乏針對服用TPM后發(fā)生泌尿系結(jié)石的前瞻性研究。Shorvon等在對TPM的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，18例形成腎結(jié)石者均為男性，其中3/4的患者能自行排出，5/6的患者愿意繼續(xù)服用TPM治療。Hu等在229例中國癲癇患者的TPM治療過程中發(fā)現(xiàn)，通過超聲診斷有7例患有腎結(jié)石，發(fā)生率為3.1%，最早發(fā)生于用藥后6個(gè)月，最晚于用藥后4年，故建議用藥后定期復(fù)查超聲。而Maalouf等通過對75例服用TPM的患者進(jìn)行橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)8例形成癥狀性腎結(jié)石，發(fā)生率為10.7%，并對1例患者進(jìn)行了結(jié)石分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)石由90%磷酸鈣(磷灰石)和10%一水草酸鈣組成，繼續(xù)對未形成結(jié)石的15例患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)3例形成無癥狀性結(jié)石，發(fā)生率為20%。Nicol等對41例兒童癲癇患者平均服用TPM27個(gè)月后行超聲檢查，發(fā)現(xiàn)2例出現(xiàn)泌尿系結(jié)石，發(fā)生率為4.8%，均為無癥狀性結(jié)石，其中1例服藥4個(gè)月，結(jié)石為7mm，行體外沖擊波碎石治療，另一例服藥50個(gè)月，為2個(gè)3mm結(jié)石，行輸尿管鏡取石治療，均行結(jié)石成分分析，結(jié)果為含有鈣磷的結(jié)石。Eggener等報(bào)道了1例35歲患者服用TPM375mg/d致腎結(jié)石，對該病例的結(jié)石成分分析發(fā)現(xiàn)，碳酸磷灰石占70%，二水草酸鈣占20%，一水草酸鈣占10%。Goyal等觀察了24例神經(jīng)系統(tǒng)損傷的兒童和年輕患者，服用TPM平均36.4個(gè)月后，有13例患者的腎結(jié)石得到臨床確診，發(fā)生率高達(dá)54%，分析原因除了地區(qū)性高鈣飲食這一特殊原因，以及TPM抑制碳酸酐酶作用以外，神經(jīng)系統(tǒng)損傷而長期制動(dòng)、骨吸收增加等因素也增加了結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。另外，癥狀性癲癇患者大部分有明確的顱內(nèi)病變(腫瘤占位等進(jìn)行性發(fā)展的病變除外)，易出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱，可導(dǎo)致尿路感染、尿液沉積時(shí)間延長等排尿異常，從而促進(jìn)結(jié)石形成。

本研究中癲癇患者服用TPM后腎結(jié)石發(fā)生率較以往報(bào)道的高，為18.3%，考慮與我們?nèi)桃?guī)律進(jìn)行泌尿系超聲檢查有關(guān)，而以往的報(bào)道中缺乏規(guī)律監(jiān)測。結(jié)石多為單側(cè)、單發(fā)，且為易于自行排出的小結(jié)石，因而多為無癥狀性結(jié)石。結(jié)石于停藥后多可自行消失，而減量服用者只有1/3消失。有文獻(xiàn)報(bào)道服用TPM后可出現(xiàn)代謝性酸中毒、尿枸櫞酸鹽降低等癥狀，在停藥后無需特殊處理，可自行緩解。

對結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)雖然不同性別尿路解剖、性激素、生活習(xí)慣等不同，但TPM所導(dǎo)致的代謝異常在結(jié)石的形成過程中超過上述因素的影響，使男女具有同樣發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

20歲以上患者處于結(jié)石好發(fā)年齡，癥狀性癲癇及神經(jīng)系統(tǒng)損害也較多，日?；顒?dòng)較正常人減少，可能伴有飲水量減少、免疫力低下等情況，也易形成結(jié)石。

有神經(jīng)系統(tǒng)損傷的癥狀性癲癇患者腎結(jié)石發(fā)生率較高。原因分析如下：①與年齡有關(guān)，研究中發(fā)現(xiàn)癥狀性癲癇患者腎結(jié)石形成年齡較特發(fā)性癲癇患者高；②與神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān)，活動(dòng)量的減少一方面使骨吸收增加，另一方面使尿液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，利于結(jié)石的形成；③與癥狀性癲癇合并用藥有關(guān)，某些藥物可能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常、電解質(zhì)和酸堿平衡改變及尿量改變等，促使結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)增加。

合并用藥患者腎結(jié)石發(fā)生率高于單用TPM治療患者。在合并應(yīng)用的藥物中，合用AEDs與合用其他非抗癲癇藥物其腎結(jié)石發(fā)生率無差異。因此，在服用TPM期間合并其他藥物，尤其是可致結(jié)石的藥物時(shí)，更應(yīng)注意腎結(jié)石的監(jiān)測。

有關(guān)服用TPM后尿路結(jié)石形成與癲癇發(fā)作類型的關(guān)系無臨床研究，本研究將發(fā)作類型區(qū)分為全面性發(fā)作、部分性發(fā)作(伴或不伴全面性發(fā)作)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Warner等認(rèn)為腎結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與短時(shí)間內(nèi)TPM服用劑量成正比，該研究通過監(jiān)測4例服用TPM前、起始劑量5d后以及逐漸加量過程中24h尿液中指標(biāo)，如尿量、尿PH、尿枸櫞酸、尿鈣等，發(fā)現(xiàn)服用TPM后尿枸櫞酸持續(xù)下降，呈劑量相關(guān)性，并發(fā)生腎小管酸中毒，但該研究未對上述指標(biāo)進(jìn)行長期監(jiān)測，并證實(shí)臨床上是否有實(shí)際結(jié)石形成。Michael等在TPM治療偏頭痛26周的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)日服用劑量100mg時(shí)腎結(jié)石發(fā)生率為1%，200mg時(shí)為2%，而50mg和安慰劑組中腎結(jié)石發(fā)生率均為0。但Maalouf等觀察了75例患者服用TPM后腎結(jié)石形成情況，其中8例形成腎結(jié)石，平均劑量為400mg/d(188～425)，未形成結(jié)石患者的平均劑量為300mg/d(200～400)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無差異。本研究中TPM在50~400mg/d劑量范圍內(nèi)，每個(gè)劑量組的腎結(jié)石發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明腎結(jié)石發(fā)生率未隨劑量的增加而增加，腎結(jié)石的發(fā)生與TPM劑量無關(guān)。

Maalouf等通過對75例服用TPM患者的研究發(fā)現(xiàn)，形成結(jié)石患者的平均用藥時(shí)間為48個(gè)月(41～59)，未形成結(jié)石的患者平均用藥時(shí)間為24個(gè)月(18～60)，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析無差異。本研究中服用TPM1～6年的患者中，每年腎結(jié)石的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，平均年發(fā)生率為4.9%；最早形成結(jié)石時(shí)間為0.5年，最晚時(shí)間為6.0年，服藥6年以上患者無結(jié)石形成，說明隨著服藥時(shí)間延長，結(jié)石發(fā)生率并未增加。

綜上，癲癇患者服用TPM將使腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，腎結(jié)石可能成為影響其治療保留率的重要因素。但TPM所致腎結(jié)石多為易于自行排出的小結(jié)石，停藥后大多可自行消失。腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的增加與服藥劑量及時(shí)間無關(guān)，建議所有患者定期行泌尿系結(jié)石監(jiān)測，超聲檢查是簡便易行的。在規(guī)避結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)方面，應(yīng)提醒患者增加飲水量、增加運(yùn)動(dòng)、防治尿潴留及尿路感染，適當(dāng)服用枸櫞酸鹽制劑或食物如檸檬等，盡量減少合并用藥。形成結(jié)石后是否需換用其他AEDs或減量服用，應(yīng)根據(jù)發(fā)作控制情況、是否合并其他并發(fā)癥、是否可以改善生活習(xí)慣，以及患者個(gè)人意愿等因素決定。