病史

患者SP,17歲時(shí)被棒球擊中,導(dǎo)致閉合性顱腦損傷,診斷為腦震蕩和右前額顱骨骨折,但很快就恢復(fù)了,并重返校園。3個(gè)月后,患者發(fā)生了首次全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,開始服用苯妥英,一直持續(xù)到32歲。間斷血藥濃度檢查顯示一直在有效藥物濃度范圍內(nèi)。在受傷前,SP是一個(gè)優(yōu)秀的學(xué)生，一直到中學(xué)都是優(yōu)等生。盡管患者來自一個(gè)大學(xué)研究員的家庭,兄弟姐妹均獲得專業(yè)學(xué)位,但在高中畢業(yè)后,SP沒有完成大學(xué)學(xué)業(yè)。后來,他完成了碩士培訓(xùn),成為一名社會(huì)工作者。雖然他有很多朋友,但從無一個(gè)長期親密的伙伴。

患者服用苯妥英后已15年沒有發(fā)作了,我們認(rèn)為可漸?？拱d癇藥,患者遵照?qǐng)?zhí)行,連續(xù)3年未服藥,期間無發(fā)作。在撤掉苯妥英后,SP感覺思維漸清,性格也好轉(zhuǎn)了。在服用苯妥英前,患者性格外向、善于交際、精神飽滿；服用苯妥英治療期間,患者感覺思維“迷糊”、“喜怒無常,無精打采”。SP認(rèn)為是藥物影響其實(shí)現(xiàn)個(gè)人生活目標(biāo)的能力。在停藥期間,SP職位得到提升，開始忙于結(jié)婚。

停服苯妥英3年后,SP在1個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷了2次全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。1次發(fā)作記錄到其左上肢外展,頭左轉(zhuǎn),隨后繼發(fā)全面性運(yùn)動(dòng)發(fā)作。SP又開始服用苯妥英,并再次達(dá)到無發(fā)作。然而,重新服用苯妥英后,認(rèn)知和行為副作用又出現(xiàn)了。內(nèi)科醫(yī)生改為丙戊酸鈉,但患者一直經(jīng)受著同樣的癥狀,患者開始退出朋友圈,結(jié)束了婚煙,感覺工作效績下降。內(nèi)科醫(yī)生告訴患者已經(jīng)沒有別的選擇了,SP只能忍受藥物副作用,以求達(dá)到發(fā)作完全被控制的效果。當(dāng)SP開始尋求第二種選擇時(shí),引起了我們的注意。

查體和檢查

除輕度抑郁外,SP一般檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查均正常,3年前癲癇復(fù)發(fā)時(shí)頭顱MRI檢查正常,EEG監(jiān)測示右前額偶發(fā)尖波?，F(xiàn)在患者唯一的用藥是丙戊酸鈉,最近血藥濃度低于有效藥物濃度范圍。

診斷

局灶性癲癇繼發(fā)全面性發(fā)作(發(fā)作易被苯妥英或丙戊酸鈉控制,盡管發(fā)作輕微,但抗癲癇藥物的副作用對(duì)其生活質(zhì)量影響很大)

治療和療效

把各種不同的選擇和風(fēng)險(xiǎn)解釋給SP后,我們建議緩慢加用拉莫三嗪,然后撤掉丙戊酸鈉,發(fā)作仍能完全控制。在完全轉(zhuǎn)換為拉莫三嗪后,患者恢復(fù)正常。只要停用丙戊酸鈉,認(rèn)知方面的副作用就消失了,患者覺得個(gè)人生活和情感又恢復(fù)了正常。

評(píng)論

在該病例中,發(fā)作控制良好,但患者遭受了嚴(yán)重的行為/認(rèn)知副作用,影響生活質(zhì)量。對(duì)這些個(gè)體化副作用的預(yù)測是非常困難的,但可以對(duì)諸如此類的副作用進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測,考慮選擇可替代的治療方案。

抗癲癇藥(AEDs)可以通過減少發(fā)作和發(fā)作間期異常電活動(dòng),從而對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生正向作用,但AEDs也可對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)向作用。AEDs還可以對(duì)精神產(chǎn)生正、負(fù)兩種作用。對(duì)患者個(gè)體而言,很難精確預(yù)測上述正、負(fù)向作用。然而,我們可以評(píng)估正或負(fù)向作用。

癲癇患者認(rèn)知的影響因素

?發(fā)作的潛在誘因

?發(fā)作前獲得性腦損傷

?發(fā)作類型

?出現(xiàn)發(fā)作的年齡、

?發(fā)作頻率

?發(fā)作持續(xù)時(shí)間喝嚴(yán)重性

?發(fā)作導(dǎo)致的生理功能障礙（發(fā)作中、發(fā)作間期或發(fā)作后）

?由于反復(fù)或持續(xù)長時(shí)間的發(fā)作引起的大腦結(jié)構(gòu)性損傷

?遺傳因素

?社會(huì)心理因素

?治療的不良反應(yīng)（如抗癲癇藥物或手術(shù)）

相對(duì)于健康人群,癲癇患者的認(rèn)知功能較低,但每個(gè)患者認(rèn)知能力的差異很大。大多數(shù)癲癇患者智力是正常的,有很多因素可能影響患者的認(rèn)知(見表89.1)。在認(rèn)知評(píng)估中應(yīng)考慮到這些因素。由于AEDs是治療癲癇的主要方法,臨床醫(yī)生可調(diào)整AEDs以減少行為和認(rèn)知副作用。即使AEDs產(chǎn)生的是輕微的認(rèn)知副作用,也會(huì)影響正常的生活。神經(jīng)毒性副作用和生活質(zhì)量之間存在高度負(fù)相關(guān),但發(fā)作頻率和生活質(zhì)量無關(guān)聯(lián),除非患者達(dá)到無發(fā)作。

以上因素可以幫助我們預(yù)測抗癲癇藥的風(fēng)險(xiǎn),包括認(rèn)知副作用(見表892),推薦的劑量和標(biāo)準(zhǔn)有效血藥濃度是治療的指引,它反映了劑量與血藥濃度的關(guān)系。在藥物劑量下限,至少應(yīng)有最小的作用,而推薦劑量超過上限,會(huì)增加毒副作用。抗癲癇藥血藥濃度對(duì)認(rèn)知的不利影響主要發(fā)生于血藥濃度高于標(biāo)準(zhǔn)有效藥物濃度范圍時(shí)。因此,劑量/血藥濃度較高時(shí)會(huì)增加認(rèn)知副作用出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。多藥療法與增加認(rèn)知副作用的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),多藥治療時(shí)盡管每種抗癲癇藥的血藥濃度都能很好地控制在有效藥物濃度范圍內(nèi),患者仍可能出現(xiàn)嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫等毒性反應(yīng)。毫無疑問,多藥治療會(huì)發(fā)生更敏感的神經(jīng)毒性作用,甚至是當(dāng)劑量/血藥濃度維持在推薦范圍內(nèi)時(shí)。開始使用一種新的抗癲癇藥時(shí),最有可能發(fā)生不利的認(rèn)知影響。在用藥初期快速滴定抗癲癇藥會(huì)增加認(rèn)知副作用出現(xiàn)的幾率,對(duì)某些抗癲癇藥而言更加顯著,但在一定程度上所有抗癲癇藥均會(huì)出現(xiàn)。緩慢滴定抗癲癇藥有降低認(rèn)知副作用的效果,因?yàn)檫@樣做可以讓身體有時(shí)間去習(xí)慣,身體習(xí)慣大都發(fā)生在首次用藥后的第一個(gè)月。對(duì)認(rèn)知影響的主觀感知習(xí)慣常常大于認(rèn)知影響的客觀實(shí)際習(xí)慣。

抗癲癇藥物誘發(fā)認(rèn)知副作用的風(fēng)險(xiǎn)

?隨劑量和血藥濃度增加而加重

?多藥治療會(huì)加重

?快速滴定會(huì)加重

?逐漸耐受藥物而減輕

?不同抗癲癇藥的差異

?個(gè)體敏感性不同而存在差異

每個(gè)AEDs對(duì)行為和認(rèn)知的影響都不同(見表89.3和表89.4)?？R西平、奧卡西平、苯妥英和丙戊酸鈉對(duì)認(rèn)知的影響無顯著臨床差異,托吡酯的影響高于其他AEDs,苯巴比妥和苯二氮?類抗癲癇藥誘發(fā)的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)最大。對(duì)認(rèn)知影響最低的是加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、噻加賓和氨己烯酸。其他AEDs嚴(yán)格對(duì)照研究尚不充分。

個(gè)別患者對(duì)抗癲癇藥物誘發(fā)行為和認(rèn)知副作用的敏感性不同。即使我們可推斷出風(fēng)險(xiǎn),預(yù)測個(gè)體化的影響仍非常困難,對(duì)藥物誘發(fā)的認(rèn)知副作用敏感的患者更有可能在服用AEDs后出現(xiàn)這些副作用。對(duì)那些需要高度注意力、高度處理速度和記憶力的患者而言,認(rèn)知副作用影響更大,更易影響他們的日常生活。例如,具有很高認(rèn)知能力的患者,對(duì)他們的工作或?qū)W習(xí)而言必不可少,他們出現(xiàn)抗癲癇藥物誘發(fā)認(rèn)知問題的風(fēng)險(xiǎn)比智力發(fā)育遲緩的患者更大；智力發(fā)育遲緩的患者出現(xiàn)行為問題比認(rèn)知問題的風(fēng)險(xiǎn)更大;某些患者群體有出現(xiàn)較高認(rèn)知副作用的風(fēng)險(xiǎn)。由于藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)兩個(gè)因素，老年人對(duì)藥物中樞效應(yīng)的敏感性增加。在年齡譜的另一端,AEDs對(duì)兒童慢性不良反應(yīng)可能延續(xù)至神經(jīng)發(fā)育后期,要解決兒童和老人的問題需要更多的研究。

精神疾病在癲癇患者中較多,如抑郁、焦慮和精神異常。癲癇伴精神異常的比率超過了其他內(nèi)科疾病,至少提示部分歸因于癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙。AEDs對(duì)精神的影響有正向的,也有負(fù)向的,卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉常產(chǎn)生雙向情感障礙。所有AEDs都會(huì)對(duì)行為產(chǎn)生負(fù)向影響。苯巴比妥和其他GABA受體介導(dǎo)的藥物都和抑郁癥有關(guān),加巴噴丁和拉莫三嗪在兒童中會(huì)產(chǎn)生焦慮,特別是智力發(fā)育遲緩的兒童。左乙拉西坦和托吡酯會(huì)使患者易激惹,甚至一些患者會(huì)出現(xiàn)精神病,特別是以前曾有神經(jīng)精神病史的。

評(píng)估AEDs誘發(fā)的認(rèn)知影響主要基于患者的主訴,FDA關(guān)于臨床試驗(yàn)中認(rèn)知影響的安全評(píng)價(jià)基于患者主訴。然而,患者對(duì)AED誘發(fā)認(rèn)知影響的感知更多歸因于心情,而不是客觀的認(rèn)知能力。目前,還沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的方法來評(píng)估抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知的影響。在未來,一種與電生理、神經(jīng)心理學(xué)功能有關(guān)的檢測技術(shù),也許可能為評(píng)估抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知影響提供一個(gè)可靠的、個(gè)體化評(píng)估方法。在給予抗癲癇藥初始劑量后,這些措施可以預(yù)測維持劑量會(huì)出現(xiàn)的副作用,前瞻性對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證這些方法。

對(duì)個(gè)體而言,預(yù)測抗癲癇藥誘發(fā)的行為、認(rèn)知副作用很困難,需要額外的研究。降低認(rèn)知副作用的對(duì)策包括避免使用不必要的多藥治療、單藥治療需緩慢滴定,保持藥物濃度在標(biāo)準(zhǔn)有效濃度上限之下。對(duì)那些不用較高劑量或多藥治療就不能有效控制發(fā)作的難治性癲癇患者,這些指引可能并不適用?？傊?與新抗癲癇藥物比較,傳統(tǒng)抗癲癇藥(特別是苯巴比妥類和苯二氮?類)對(duì)行為和認(rèn)知的不良影響更加常見,盡管也有例外。