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糖尿病腎病與SGLT-2i

摘要:由于SGLT-2i發(fā)揮降糖作用不依賴胰島素的分泌,所以不受胰腺β細胞功能的影響,這意味著即使胰腺β細胞功能進行性惡化,該類藥物仍然可以發(fā)揮良好的降糖作用。

糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是引起終末期腎臟疾病的主要原因。糖尿病患者體內(nèi)長期代謝紊亂導(dǎo)致的腎小球病變是DN的主要病理改變。在糖尿病發(fā)展過程中,由于各種因素相互作用造成血流動力學和糖代謝異常,引起腎小球纖維化、腎小管萎縮及缺血性壞死等腎臟病變,最終引起腎臟功能衰竭。因此,抑制DN發(fā)生發(fā)展的任意環(huán)節(jié),對預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的進程都有著重要作用。

目前對于糖尿病腎病的治療措施主要有控制血糖、血脂、血壓等基礎(chǔ)治療措施,尚無特異有效的治療方法。因此,在治療糖尿病的同時,最好可以保護腎功能,減少對腎臟的損傷。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)主要分布在腎臟近曲小管,是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運能力的轉(zhuǎn)運體,其主要生理功能是在腎臟近曲小管重吸收腎小球濾過液中80%-90%的葡萄糖,而SGLT-2抑制劑(SGLT-2i)是一種新型的口服降糖藥,其主要通過抑制腎臟近曲小管對葡萄糖重吸收,促進尿糖排泄而降低血糖水平。

由于SGLT-2i發(fā)揮降糖作用不依賴胰島素的分泌,所以不受胰腺β細胞功能的影響,這意味著即使胰腺β細胞功能進行性惡化,該類藥物仍然可以發(fā)揮良好的降糖作用。多項研究表明,使用SGLT-2i可導(dǎo)致2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖水平明顯下降。與此同時,由于SGLT-2i只降低腎糖閾而并不完全阻斷葡萄糖重吸收,因此發(fā)生低血糖的可能性較小。

由于SGLT-2i主要是通過腎臟發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的作用,因此其對腎臟影響及安全性備受關(guān)注。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),SGLT-2i不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平,而且對于輕、中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟保護作用。其保護作用體現(xiàn)在:

1.降低GFR與尿蛋白

腎小球高濾過在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,而管球反饋是腎小球濾過率(GFR)自身調(diào)節(jié)的重要機制。研究發(fā)現(xiàn),SGLT-2i可緩解2型糖尿病患者的腎小球高濾過和腎小管肥大,并減少葡萄糖的腎小管毒性反應(yīng)。臨床研究證實,SGLT-2i可降低DN患者的尿蛋白水平,并延緩發(fā)展成大量蛋白尿。

2.促進EPO分泌,改善腎損傷

臨床研究證實,SGLT-2i治療后,患者的紅細胞壓積可較正常值明顯升高,SGLT-2i可以增加腎素和血管緊張素Ⅱ分泌,促進EPO分泌,還能改善足細胞介導(dǎo)的腎病綜合征,減輕蛋白尿,降低炎癥反應(yīng),緩解腎小管損傷和間質(zhì)纖維化等。

3.降低血尿酸水平

研究發(fā)現(xiàn),SGLT-2i可以促進尿酸排泄,降低血尿酸水平,從而改善內(nèi)皮細胞功能,抑制腎入球小動脈及腎小管間質(zhì)纖維化,保護糖尿病患者的腎功能。

雖然目前相關(guān)指南推薦ACEI/ARB類藥物作為DN患者的主要治療藥物之一,相關(guān)研究也表明ACEI/ARB類藥物和SGLT-2i都能降低DN患者血壓及蛋白尿水平,但單藥治療常常難以取得滿意療效。而近期的多項研究表明,ACEI/ARB藥物聯(lián)合SGLT-2i治療能更好地控制血糖、血壓、緩解腎小球高灌注、降低蛋白尿水平,最終延緩DN的進展。

雖然SGLT-2i對于糖尿病腎病有良好治療作用,但在使用過程中也存在著一些不良現(xiàn)象。目前觀察到的SGLT-2i副反應(yīng)主要有:(1)泌尿生殖系感染發(fā)生率輕度增加,提示患者使用期間應(yīng)定期檢查尿常規(guī),預(yù)防感染。(2)該類藥物有滲透性利尿的作用,可能出現(xiàn)血容量不足的相關(guān)癥狀,因此在老年、已經(jīng)應(yīng)用利尿劑和血容量不足的患者中應(yīng)謹慎使用。

(3)部分患者會出現(xiàn)可逆性輕度血肌酐升高、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白膽固醇輕度升高。此外,還有一些患者會出現(xiàn)血糖水平相對正常的酮癥酸中毒,因此當患者感覺呼吸困難、嘔吐、腹痛、惡心時,應(yīng)注意是否存在酮癥酸中毒,如確診酸中毒,應(yīng)立即停用SGLT2抑制劑,并糾正酸中毒。

SGLT2i作為一種新型糖尿病治療藥物,目前研究表明其降糖療效好、起效快,能有效改善血糖水平;同時可以減重、降壓、增加尿酸排泄;且低血糖風險低;藥物相互作用少;服用方便;常見副反應(yīng)發(fā)生率低、輕微、可控。但隨著對藥物更廣泛而深入的研究,還需要關(guān)注其療效隨時間的變化以及長期使用的安全性,希望未來SGLT2抑制劑能得到更好的臨床應(yīng)用,造福更多的糖友。

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