恩格列凈能為中國2型糖尿病患者帶來怎樣的獲益？ ——從EMPA-REG OUTCOME研究談起

2018-01-25 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：心血管（CV）并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，降低CV風(fēng)險(xiǎn)始終是糖尿病綜合管理的核心策略。

心血管（CV）并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，降低CV風(fēng)險(xiǎn)始終是糖尿病綜合管理的核心策略。但2型糖尿?。?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/" target="_blank">T2DM）領(lǐng)域強(qiáng)化降糖的大型臨床研究，如UKPDS研究、ACCORD研究、VADT研究及ADVANCE研究，在預(yù)設(shè)的研究期間（3～5年）均未能顯示強(qiáng)化降糖較常規(guī)降糖的CV獲益1。

自羅格列酮的降糖治療顯著增加糖尿病患者心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)后，美國食品藥品管理局（FDA）要求，新型降糖藥都必須提供不增加CV風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)1。近年來，新型降糖藥相關(guān)研究結(jié)果陸續(xù)公布，它們的CV安全性均得到證實(shí)，但絕大多數(shù)也沒有顯示出明確的CV獲益。

新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑可選擇性抑制腎臟葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平2。臨床研究表明，無論單藥還是聯(lián)合治療，恩格列凈均能有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）3-5。

SGLT-2抑制劑恩格列凈的CV結(jié)局研究——EMPA-REGOUTCOME研究是首個(gè)證實(shí)降糖藥物具有明確CV獲益的嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，本文將首先回顧一下這個(gè)里程碑式研究的主要結(jié)果，并探究其為T2DM治療帶來的重要改變。

EMPA-REGOUTCOME研究介紹

研究設(shè)計(jì)

EMPA-REGOUTCOME研究6是一項(xiàng)多國家、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入7020例確診合并CVD的T2DM患者，評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈（10mg或25mgqd）或安慰劑治療的效應(yīng)。研究的主要復(fù)合終點(diǎn)為CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，中位隨訪時(shí)間為3.1年。

結(jié)果一：恩格列凈顯著改善合并CV疾病T2DM患者的復(fù)合CV結(jié)局6

研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組中主要復(fù)合CV終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低14%（HR:0.86;95%CI:0.74-0.99;p<0.001），其中CV死亡率降低達(dá)38%（HR:0.62;95%CI:0.49-0.77;p<0.001），全因死亡率降低達(dá)32%（HR:0.68;95%CI:0.57-0.82;p<0.001）（結(jié)果分別見圖2A，B，C）。而且亞組分析顯示，這種獲益不因年齡、性別、種族、HbA1c水平及腎功能水平不同而有差異。

另外值得關(guān)注的是，恩格列凈可使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)下降35%（HR:0.65;95%CI:0.50-0.85;p=0.002），并在試驗(yàn)開始初期就體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。而且，無論基線時(shí)患者是否合并心衰，這種獲益均存在。

結(jié)果二：恩格列凈可延緩T2DM患者腎臟疾病進(jìn)展7

恩格列凈的長期腎臟效應(yīng)為預(yù)設(shè)的次要研究終點(diǎn)。研究顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈可顯著降低新發(fā)腎病或腎病惡化風(fēng)險(xiǎn)39%（HR:0.61;95%CI:0.53-0.70;p<0.001），降低肌酐翻倍風(fēng)險(xiǎn)44%（HR:0.56;95%CI:0.39-0.79;p<0.001），降低起始腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)55%（HR:0.45;95%CI:0.21-0.97;p=0.04），降低進(jìn)展為大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)38%（HR:0.62;95%CI:0.54-0.72;p<0.001）。

根據(jù)事后亞組分析結(jié)果，無論基線時(shí)患者是否存在腎功能受損或尿白蛋白水平升高，接受恩格列凈治療后的腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)下降情況一致?；€時(shí)無論患者是否存在腎功能損害，接受恩格列凈治療后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（AE）和導(dǎo)致治療中止的AE與安慰劑治療均相當(dāng)?；谠摻Y(jié)果，恩格列凈成為唯一具有延緩已確診CV疾病的成人T2DM患者腎病進(jìn)展隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)的口服降糖藥。

結(jié)果三：恩格列凈的CV代謝指標(biāo)的獲益及不良反應(yīng)

另外，EMPA-REGOUTCOME研究還進(jìn)一步證實(shí)了恩格列凈在減輕體重、降低血壓、降低尿酸等方面的獲益。在不良事件方面，與安慰劑組相比，恩格列凈組急性腎衰竭（ARF）和急性腎損傷（AKI）發(fā)生率較低（ARF:6.6%vs5.2%，p<0.01;AKI:1.6%vs1.0%,p<0.05）。除泌尿生殖器感染發(fā)生率較高外，其他不良事件與安慰劑組無明顯差異6。

結(jié)果四：恩格列凈在亞洲人群中的CV獲益與總體人群一致

在EMPA-REGOUTCOME研究的7020例患者中有21.6%為亞洲人群。對(duì)該人群進(jìn)行亞組分析8顯示，亞洲人群的CV及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低結(jié)果與總體結(jié)果一致。另外東亞人群的CV及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低結(jié)果與總體結(jié)果同樣一致。此項(xiàng)研究結(jié)果為恩格列凈應(yīng)用于中國T2DM合并CVD患者的治療提供了臨床指導(dǎo)。

恩格列凈CV獲益機(jī)制探討

恩格列凈可改善多種CV風(fēng)險(xiǎn)因素，如降低血糖、減輕體重、降低血壓、減少尿蛋白排泄等，這可能是其降低CV死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要原因。但在EMPA-REG研究中，這些都不足以完全解釋恩格列凈如此早的CV獲益。能量代謝方式的改變使得酮體得到有效利用、心衰患者電解質(zhì)失常的逆轉(zhuǎn)、血細(xì)胞比容增加及心肌纖維化減弱、血尿酸水平降低等也可能是恩格列凈產(chǎn)生如此巨大的CV獲益的可能機(jī)制9。

EMPA-REGOUTCOME研究帶來的深遠(yuǎn)影響

恩格列凈成為首個(gè)經(jīng)大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)明確CV獲益的降糖藥物

過去多年來，先后公布的多項(xiàng)研究均未能證實(shí)降糖藥物的CV獲益，EMPA-REGOUTCOME研究的發(fā)表使得恩格列凈成為首個(gè)在以CV結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中顯示可降低CV死亡風(fēng)險(xiǎn)的T2DM藥物，被領(lǐng)域內(nèi)專家認(rèn)為具有劃時(shí)代的意義。

恩格列凈成為首個(gè)獲FDA和EMA批準(zhǔn)降低CV死亡適應(yīng)證的降糖藥

2016年12月FDA正式批準(zhǔn)了恩格列凈新的適應(yīng)癥：應(yīng)用在合并CV疾病的T2DM患者中降低CV死亡。此后，歐洲藥物管理局（EMA）也于2017年1月批準(zhǔn)了恩格列凈在說明書中注明具有控制血糖與降低CV死亡風(fēng)險(xiǎn)的雙重效用。

促進(jìn)國內(nèi)外指南對(duì)糖尿病藥物治療路徑的更新

近日，SGLT-2抑制劑恩格列凈（商品名：歐唐靜）獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，成為首個(gè)在中國上市的經(jīng)嚴(yán)格大型隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)具有明確CV獲益的口服降糖藥。無疑，這種具有明確CV獲益的降糖藥將為大量中國T2DM患者（尤其是合并CV疾病的患者）提供更好的CV保護(hù)，改善患者的長期預(yù)后。

看本篇文章的人在健客購買了以下產(chǎn)品更多>

適用于2型糖尿病患者；用于運(yùn)動(dòng)，飲食、藥物控制不佳時(shí)，使用本藥能起到一定療效。

健客價(jià)：￥61

單藥治療本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的

健客價(jià)：￥107

捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥136

本配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不住或正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥176

用于2型糖尿病。單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)合治療：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。重要的使用限制：由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

健客價(jià)：￥53

利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

健客價(jià)：￥62

用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同功效。

健客價(jià)：￥29

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥135

改善2型糖尿病患者餐后高血糖(限用于經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者)。

健客價(jià)：￥89

用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)

健客價(jià)：￥46

對(duì)于飲食控制與運(yùn)動(dòng)加服二甲雙胍或磺脲類藥物未能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥12

用于飲食控制、降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性）患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。與各自單獨(dú)使用相比，二者合用對(duì)控制血糖有協(xié)同作用。

健客價(jià)：￥49

健客價(jià)：￥28

適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2～3個(gè)月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患者，這類糖尿病患者的胰島β細(xì)胞需有一定的分泌胰島素功能。

健客價(jià)：￥6

用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)的輔助治療開始。

健客價(jià)：￥59

用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開始。

健客價(jià)：￥77

本品可作為單藥治療，或與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上用于2型糖尿病患者改善血糖控制。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)

健客價(jià)：￥85.5

健客價(jià)：￥48

健客價(jià)：￥23

本品僅適用于其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者。單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施

健客價(jià)：￥78

當(dāng)2型糖尿病患者需要用鹽酸二甲雙胍片250mg和格列齊特片40mg聯(lián)合治療時(shí)，本品作為替代治療。

健客價(jià)：￥15

捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

健客價(jià)：￥328

用于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服二甲雙胍或磺酰脲類藥物，未能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者，可做為二線治療藥物。

健客價(jià)：￥21

用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)均有助于提高胰島素的敏

健客價(jià)：￥47