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預(yù)防支氣管擴張 用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素嗎

2020-03-05 來源：醫(yī)脈通呼吸頻道  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：歐洲呼吸學(xué)會（ERS）和英國胸科學(xué)會最近發(fā)布的支氣管擴張指南指出，正確地預(yù)防病情惡化、緩解癥狀及提高生活質(zhì)量，是治療的關(guān)鍵目標(biāo)。

支氣管擴張惡化定義為咳嗽、咳痰、萎靡、疲乏、呼吸困難等平素呼吸道癥狀的加重。癥狀持續(xù)數(shù)日，可能需要數(shù)周才能改善，很多患者在治療后不能完全恢復(fù)到基線狀態(tài)。頻繁發(fā)作的患者生活質(zhì)量較差，死亡率顯著增加。若無有效的預(yù)防治療，隨著時間推移患者往往會持續(xù)頻繁發(fā)作。

歐洲呼吸學(xué)會（ERS）和英國胸科學(xué)會最近發(fā)布的支氣管擴張指南指出，正確地預(yù)防病情惡化、緩解癥狀及提高生活質(zhì)量，是治療的關(guān)鍵目標(biāo)。

2017ERS指南建議使用氣道清除、肺康復(fù)及對痰液難以清除和長期使用抗生素的患者進行祛痰治療等措施防止病情惡化。對于長期服用抗生素，指南推薦無銅綠假單胞菌感染的患者使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，有銅綠假單胞菌感染的患者吸入抗生素治療。對于呼吸困難的患者推薦吸入支氣管擴張劑。除非患者有哮喘和（或）慢性阻塞性肺疾?。–OPD）外，不推薦使用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）。

由于大多數(shù)治療方案缺少隨機對照試驗數(shù)據(jù)，所以這些建議方案均有使用限制。盡管缺乏證據(jù)，支氣管擴張患者使用最廣泛的治療藥物依然是ICS。

我們該如何預(yù)防支氣管擴張預(yù)防惡化，最好的維持治療方法是什么？

大環(huán)內(nèi)酯類藥物能否成為一線治療選擇

在缺乏隨機臨床試驗的情況下，通過有效性、安全性對比的觀察性研究數(shù)據(jù)，能提供重要信息，并對未來試驗提供研究假設(shè)。基于這樣的考慮，Henkle等進行了一項研究，可以讓我們更進一步地了解支氣管擴張患者的一線治療方法。該研究結(jié)果發(fā)表于近期的《歐洲呼吸雜志》（ERJ）。

該研究從Medicare數(shù)據(jù)庫（年齡超過65歲）中選擇了618，303名支氣管擴張患者，對比研究ICS與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的相對獲益和安全性。對確定入組的患者，啟動長期預(yù)防治療后進行隨訪。在2006-2014年，83，589名患者接受ICS治療，6500名患者接受大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。

Henkle等通過試驗數(shù)據(jù)評估了未來惡化和住院的風(fēng)險。受到一些重要混雜因素的影響，醫(yī)生并不是隨機決定使用ICS或大環(huán)內(nèi)酯類藥物。作者使用傾向評分來盡可能的去除混雜因素的影響，根據(jù)可觀察的患者特征和危險因素，匹配了兩個隊列。

結(jié)果表明，相較于ICS治療，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能更有效地減少惡化和預(yù)防嚴(yán)重惡化。在校正模型中，ICS治療的患者因呼吸道感染住院的可能性增加39%，急性發(fā)作的可能性增加56%。有趣的是，與預(yù)期相反，兩組之間的死亡率沒有顯著的差異（aHR1.09）。

這項研究存在下述局限性：一些無法避免的混雜因素可能會影響研究結(jié)果；兩組基線有差異，例如大環(huán)內(nèi)酯類藥物組患者呼吸咨詢的頻率更高，表明可能存在偏倚；Medicare數(shù)據(jù)庫僅限于65歲以上的人群，該研究的結(jié)果不能推廣到整個支氣管擴張人群。

作者認(rèn)為ICS增加支氣管擴張不良結(jié)局的風(fēng)險。這項研究通過直接比較兩種治療方法，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物效果更優(yōu)。原因可能為ICS藥物的副作用，也可能是大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有較大益處，或兩者兼而有之，但這項研究沒有一個明確的結(jié)論。

然而，這項研究結(jié)果是合理的，并與我們認(rèn)為的大環(huán)內(nèi)酯類藥物和ICS藥物治療支氣管擴張及其他呼吸系統(tǒng)疾病的有效性和安全性一致。三項持續(xù)6-12個的隨機試驗結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以明顯減少惡化頻率，患者的惡化率幾乎減半。最近一項對個體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物緩解惡化的效果顯著，幾乎所有的亞組患者效果一致?；€惡化頻率、肺功能、癥狀及生活質(zhì)量不影響療效。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物的療效一致與吸入性抗生素的數(shù)據(jù)形成對比。2018年，ERJ公布的RESPIRE研究表明，RESPIRE1的14天周期治療組惡化頻率可減少39%，但是其它三組中沒有顯示出明顯的益處。

在ORBIT4研究中，吸入環(huán)丙沙星脂質(zhì)體達到了主要終點，而ORBIT3研究中未達到主要終點。匯總數(shù)據(jù)顯示，惡化頻率顯著降低，提示這種藥物可能對銅綠假單胞菌感染的慢性支氣管擴張是有效的治療方法。兩項試驗間的差異表明，我們尚不能明確對吸入性抗生素應(yīng)答最佳的表型。

ERJ發(fā)表的這項研究提供的數(shù)據(jù)進一步支持治療支氣管擴張時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICS。ICS能夠增加非結(jié)核類分枝桿菌的風(fēng)險（NTM），促進微生物的過度生長，對中性粒細胞炎癥產(chǎn)生不利影響。并且截止到目前，不能證明可減少支氣管擴張惡化頻率。ICS對嗜酸性粒細胞炎癥有效，但對以中性粒細胞炎癥為主的患者沒有益處，而且可能會增加細菌負(fù)荷或肺炎的風(fēng)險。有研究者建議對確認(rèn)嗜酸性粒細胞亞型的支氣管擴張患者使用ICS。然而，這有待進一步檢驗，痰和血嗜酸粒細胞或能夠指導(dǎo)ICS在支氣管擴張中的應(yīng)用。

Henkle等進行的試驗沒有研究可能的應(yīng)答人數(shù)，這將是未來研究的關(guān)注點。細菌負(fù)荷已成為指導(dǎo)吸入性抗生素治療的潛在特征。氣道清除和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對惡化頻繁的人群的療效具有普遍性，目前可考慮作為一線藥物。

面臨的挑戰(zhàn)

盡管有證據(jù)明確支持使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能更好地預(yù)防支氣管擴張惡化，但同樣面臨挑戰(zhàn)。

治療支氣管擴張的最佳劑量和給藥方案尚未確定。胃腸道和其它不良反應(yīng)較為常見。在先前的COPD試驗中還發(fā)現(xiàn)了聽力損傷，但是這種效應(yīng)在小型的支氣管擴張試驗中并不明顯。

然而，在臨床實踐中仍要考慮潛在的副作用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后呼吸道菌群迅速出現(xiàn)耐藥性，可觀察到微生物群發(fā)生變化。但是，尚不清楚這些變化的臨床意義。

在使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物之前，建議先排除非結(jié)核分枝桿菌（NTM）感染，因為存在誘導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥性的風(fēng)險。在NTM患病率高的人群中，尤其要注意這個問題。

對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療支氣管擴張的患者在用藥超過12個月之后患者會發(fā)生什么情況，我們?nèi)匀恢跎?。Henkle等的數(shù)據(jù)表明，與ICS等其它廣泛使用的藥物相比，大環(huán)內(nèi)酯類藥物相對可靠，但依然需要前瞻性研究來評估12個月之后的結(jié)局。

預(yù)防支氣管擴張惡化的流程及未來展望

建議所有患者應(yīng)接受氣道清除，對免疫缺陷或過敏性支氣管肺曲菌病等潛在的病因及重要的合并疾病進行適當(dāng)治療。部分患者使用抗生素預(yù)防治療前可能需要額外的氣道清除干預(yù)。

優(yōu)先選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素預(yù)防惡化。對于使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后，仍繼續(xù)惡化的患者，我們贊同可治療特征的概念，在每一步治療管理都應(yīng)考慮到這一點。

短期內(nèi)，支氣管擴張的治療已經(jīng)取得很大的進展。近期的研究數(shù)據(jù)證實了氣道清除、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、吸入性抗生素對預(yù)防惡化的作用。

UKCLEAR研究等祛痰治療的重要試驗，將揭示高滲鹽水或羧甲司坦與常規(guī)治療的有效性差異。一項隨機試驗正在探討吸入性糖皮質(zhì)激素的治療效果（n=72），主要終點為咳嗽。未來需要進行支氣管擴張的大型隨機對照試驗，來確定容易發(fā)生惡化的患者亞組，并識別對治療應(yīng)答的患者亞組。在這之前，Henkle等的研究提示我們，真實世界數(shù)據(jù)對評價藥物安全性和有效性存在重要的價值。

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