支氣管擴(kuò)張抗生素的選擇與用藥時(shí)機(jī)

　　2010年，英國(guó)胸科學(xué)會(huì)出版了非囊性纖維化（非 CF）性支氣管擴(kuò)張癥患者的診治指南。2012年，大量的研究為非 CF性支氣管擴(kuò)張癥的抗生素應(yīng)用提供了依據(jù)，包括大環(huán)內(nèi)酯類、吸入氨基糖苷類和吸入的氟喹諾酮類抗生素。但是，這些研究尚處于初始階段，多項(xiàng) 3期臨床研究正在對(duì)相關(guān)的抗生素在非 CF性支擴(kuò)中的應(yīng)用的療效和安全性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。

　　來自美國(guó)華盛頓 Georgetown大學(xué)的 Donnell教授撰寫了一篇綜述，對(duì)近期支擴(kuò)抗生素治療的用藥指征和藥物選擇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面總結(jié)，發(fā)表在 Curr Opin Pulm Med雜志上。

　　概述

　　非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張癥（簡(jiǎn)稱支擴(kuò)），患病率日漸增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，每 10萬名美國(guó)人中就有 52人患有此病。盡管支擴(kuò)在所有年齡段、各種族和不同性別中均可發(fā)病，但其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且多見于女性，帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是氣道感染和炎癥之間的惡性循環(huán)，從而引起氣道結(jié)構(gòu)性破壞，甚至?xí)奂胺螌?shí)質(zhì)。全身性疾病也會(huì)引發(fā)支擴(kuò)，但更多時(shí)候是由于患者早前的肺部感染導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)性改變或不明原因引起。部分慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者行影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)的影像學(xué)改變。

　　支擴(kuò)診斷主要依據(jù)為高分辨CT的典型影像學(xué)改變，其自然病程差異較大。提示預(yù)后較差的指標(biāo)包括年齡較大、低BMI和出現(xiàn)銅綠假單胞菌感染。近期，Chalmers等制定了支擴(kuò)嚴(yán)重程度指數(shù)并對(duì)其效力進(jìn)行了驗(yàn)證，這一方法有助識(shí)別患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)、判斷是否需要住院治療和/或是否需要頻繁治療急性加重。

　　無論是病情穩(wěn)定還是急性加重，支擴(kuò)患者肺部感染的微生物種類繁多。Tunney等證實(shí)，無論是穩(wěn)定期、急性加重還是急性加重緩解后，采用分子學(xué)檢測(cè)方法，均可在支擴(kuò)患者的痰中檢測(cè)到厭氧菌和需氧菌感染，其中主要細(xì)菌為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、普雷沃菌和韋榮球菌。而采用傳統(tǒng)的細(xì)菌培養(yǎng)方法則可發(fā)現(xiàn)卡他莫拉菌、肺炎球菌和金黃葡萄球菌。

　　支擴(kuò)治療

　　英國(guó)胸科學(xué)會(huì)的指南中推薦常規(guī)療法治療支氣管擴(kuò)張：患者教育，氣道分泌物清除（包括運(yùn)動(dòng)、理療和藥物治療），氣道藥物治療（支氣管舒張劑和抗炎治療），抗感染治療，必要時(shí)行手術(shù)切除。應(yīng)依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、感染的病原菌種類、癥狀的發(fā)生頻率、以及是否有能夠治療的合并癥來實(shí)施個(gè)體化治療。通常采用階梯式的治療方法。

　　無論是慢性期還是急性加重期的治療，抗生素都必不可少?？垢腥局委熜枰槍?duì)特定病原體，做到有的放矢，因此行痰標(biāo)本培養(yǎng)來明確感染的病原體和其對(duì)相應(yīng)抗生素的易感性相當(dāng)重要。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，支擴(kuò)患者氣道細(xì)菌負(fù)荷量大于氣道和全身性炎癥有關(guān)，短期和長(zhǎng)期的抗生素治療均能降低炎癥指標(biāo)。

　　抗感染治療指征

　　多種因素決定了支擴(kuò)患者初始抗生素治療的時(shí)機(jī)。其中最重要的為患者咳嗽的嚴(yán)重程度和頻率、痰量和痰的性狀、是否出現(xiàn)咯血和急性加重的嚴(yán)重程度和頻率。若患者檢測(cè)到銅綠假單胞菌或非結(jié)核分支桿菌感染時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該開始抗感染治療。

　　抗生素既可作為慢性期治療的一部分，也可僅用于急性期治療。也有少量文獻(xiàn)報(bào)道，在首次檢測(cè)出銅綠假單胞菌或 MRSA時(shí)，即開始抗生素治療以清除上述兩種細(xì)菌的感染。

　　抗生素用于慢性期治療

　　多種抗生素均可長(zhǎng)期用于支擴(kuò)治療。

　　1. 大環(huán)內(nèi)酯類

　　4項(xiàng)大型的臨床研究（3項(xiàng)成人，1項(xiàng)兒童）表明，無論患者存在哪種病原菌感染，長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療均可使支擴(kuò)患者獲益，減少其急性加重次數(shù)，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用似乎比其抗感染作用更為重要。

　　一項(xiàng)旨在探討大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素）減少支擴(kuò)急性加重療效的研究（EMBRACE）中，141例受試者隨機(jī)接受阿奇霉素或安慰劑治療 6個(gè)月，用藥劑量為 500mg，每周 3次，結(jié)果表明，阿奇霉素組急性加重的次數(shù)減少了 62%。

　　另有研究表明，每日服用阿奇霉素 250mg，持續(xù) 1年，也可減少急性加重次數(shù)，還能夠提高支擴(kuò)患者的生活質(zhì)量，使其圣喬治呼吸問卷（SGRQ）得分得到改善。而低劑量琥乙紅霉素（含有 250mg紅霉素），也能夠在48周的治療期內(nèi)減少支擴(kuò)患者急性加重次數(shù)。

　　一項(xiàng)針對(duì) 1-8歲支擴(kuò)或其他化膿性肺部疾病患兒的研究表明，接受每周 1次阿奇霉素（30mg/kg）治療 12-24個(gè)月，會(huì)減少患兒急性加重次數(shù)，但會(huì)引起阿奇霉素耐藥菌的增加。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在非 -CF性支擴(kuò)患者中的應(yīng)用也有眾多禁忌。耐藥菌的出現(xiàn)（包括耐藥的肺炎球菌和 NTM），潛在不良反應(yīng)（如對(duì)心臟和聽力的影響），均會(huì)限制大環(huán)內(nèi)酯類藥物的應(yīng)用。

　　現(xiàn)有的研究中最長(zhǎng)的觀察時(shí)間為 12個(gè)月，更長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能會(huì)引起其他未知的并發(fā)癥。因此，長(zhǎng)期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療或?qū)γ磕暧兄辽?2次急性加重且無用藥禁忌癥的支擴(kuò)患者具有較好的療效。所有考慮采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的患者均應(yīng)行痰分枝桿菌培養(yǎng)，以排除 NTM感染。同時(shí)，應(yīng)通過病史和心電圖檢查來排除 QT間期延長(zhǎng)的心臟疾病。

　　如上所述，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能是通過其免疫調(diào)節(jié)作用來發(fā)揮療效，但此類藥物的抗感染活性也是非常明確的。新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物的研發(fā)或可部分消除大家應(yīng)用該藥的擔(dān)憂。

　　2. 靶向口服抗生素

　　臨床上普遍采納的是序貫或長(zhǎng)期使用口服抗生素的治療方案，但這一做法卻缺乏相關(guān)的證據(jù)支持。一項(xiàng)回顧性研究表明，多次定期循環(huán)使用口服抗生素，包括喹諾酮類，6-84個(gè)月，可以使疾病的影像學(xué)改變不出現(xiàn)進(jìn)展。而另一項(xiàng)納入了10例患者的研究則顯示，長(zhǎng)期口服環(huán)丙沙星（至少90天）可減少急性加重次數(shù)，但其中兩例患者出現(xiàn)了耐藥。

　　因此標(biāo)準(zhǔn)化的口服抗生素維持治療并不推薦用于支擴(kuò)患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作為支擴(kuò)抗生素維持治療的用藥，或許能發(fā)揮一定療效。其理論上的優(yōu)勢(shì)包括抗生素在氣道的濃度更高，減少全身的吸收和全身不良反應(yīng)。多項(xiàng)研究均探討了吸入抗生素在支擴(kuò)患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的療效。一項(xiàng)1999年發(fā)表的研究表明，與常規(guī)治療相比，吸入頭孢他啶（1000mg，每日 2次）和妥布霉素（100mg，每日2次）可減少支擴(kuò)患者的住院次數(shù)。

　　有研究證實(shí)，周期性吸入妥布霉素可降低微生物負(fù)荷，但該研究并未評(píng)估其臨床療效。值得注意的是，上述研究中的部分受試者出現(xiàn)呼吸道不良反應(yīng)，如咳嗽和喘息。近期一項(xiàng)為期 1年的，旨在觀察慶大霉素（80mg，每日 2次）療效的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠減少急性加重次數(shù)，延長(zhǎng)兩次發(fā)作的間期，改善患者的生活質(zhì)量，并且無明顯不良反應(yīng)。

　　一項(xiàng) II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù) 28天應(yīng)用環(huán)丙沙星干粉吸入劑（32.5mg，每天 2次），能夠顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，且耐受性良好。雙效釋放環(huán)丙沙星霧化吸入，其抗銅綠假單胞菌的活性可顯著增強(qiáng)，且無顯著不良反應(yīng)。

　　多年來，在多個(gè)歐洲國(guó)家中，吸入粘菌素一直被用于支擴(kuò)治療。Haworth等發(fā)現(xiàn)，患有慢性銅綠假單胞菌感染的患者在急性加重后接受霧化吸入粘菌素治療，盡管其兩次急性加重間期并未延長(zhǎng)，但依從性好的患者還是有臨床獲益。

　　兩項(xiàng)大型的 3期臨床研究表明，氨曲南溶液吸入對(duì)慢性革蘭氏陰性菌（G-）感染的患者無臨床療效，接受氨曲南治療的患者不良反應(yīng)明顯增多。

　　總而言之，吸入抗生素作為存在 G-菌感染的支擴(kuò)患者的長(zhǎng)期治療前景光明，或可對(duì)特定患者有顯著療效。一系統(tǒng)綜述的結(jié)果表明，吸入抗生素治療達(dá)到療效的同時(shí)，安全性較好。但由于文章發(fā)表時(shí)間較早，氨曲南并未納入研究。

　　因此，必須對(duì)接受吸入抗生素治療的支擴(kuò)患者進(jìn)行密切和謹(jǐn)慎的隨訪?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，氨曲南和氨基糖苷類藥物吸入治療，會(huì)引起氣道和全身不良反應(yīng)。若條件允許，應(yīng)將符合條件接受吸入抗生素治療的支擴(kuò)患者納入臨床研究，如正在進(jìn)行的環(huán)丙沙星的相關(guān)研究。

　　4. 靜脈用抗生素長(zhǎng)期治療

　　對(duì)重癥的和頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者，也應(yīng)該間斷靜脈（i.v）使用抗生素治療。一項(xiàng)納入了 19例每年急性加重至少 5次的支擴(kuò)患者的研究表明，對(duì)此類患者每隔 8周行一次為期 14天的靶向靜脈用抗生素治療，其急性加重次數(shù)減少，生活質(zhì)量得以改善。

　　急性加重的抗生素治療

　　輕 -中度的支擴(kuò)急性加重應(yīng)針對(duì)疑似病原體行口服抗生素治療；盡管最佳的療程尚不清楚，多數(shù)患者的抗生素療程為 10-21天。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染引起的急性加重時(shí)，明確感染的病原體尤為重要。若感染的病原體為耐藥的銅綠假單胞菌或 MRSA則患者需要靜脈用抗生素治療。近期缺乏隨機(jī)的臨床研究對(duì)急性加重期的抗生素選擇最優(yōu)方案進(jìn)行探討。

　　但是，多數(shù)專家認(rèn)為，急性加重期的抗生素療程為 10-14天，而不一定需要多種靜脈抗生素聯(lián)用。依據(jù)急性加重的嚴(yán)重程度和醫(yī)院的狀況，入院的患者應(yīng)常規(guī)采用靜脈抗生素治療。對(duì)僅感染上述一種病原體或不需要輔助支持家里有條件開展相應(yīng)治療的患者，可在家里行靜脈抗生素治療。停藥指標(biāo)包括癥狀改善和痰量減少。C-反應(yīng)蛋白水平也可以用于評(píng)估急性加重期的治療效果。

　　清除細(xì)菌的抗生素治療

　　英國(guó)胸科學(xué)會(huì)的指南中推薦，一旦發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和 MRSA感染，就應(yīng)嘗試清除相應(yīng)的病原菌。以這些病原菌為靶點(diǎn)的強(qiáng)力抗生素治療或可清除這些病原菌，但尚無研究證實(shí)這些病原菌能夠被真正地永久清除。

　　一項(xiàng)納入了 30例接受單用靜脈用抗生素或靜脈抗生素 +口服環(huán)丙沙星或口服環(huán)丙沙星 +3個(gè)月的粘菌素吸入治療的支擴(kuò)患者回顧性分析表明，在 24例患者體內(nèi)的銅綠假單胞菌可被早期清除，但其中 11例患者出現(xiàn)再次感染。

　　因此，強(qiáng)力抗生素治療的價(jià)值和患者接受該治療是否利大于弊，尤其在是否會(huì)出現(xiàn)耐藥菌感染方面，尚不明確。

　　支擴(kuò)患者非結(jié)核分枝桿菌感染的抗生素治療

　　美國(guó)一項(xiàng)納入了 15個(gè)研究中心，共 2000例支擴(kuò)患者的研究中，約 34%的患者有鳥分枝桿菌復(fù)合菌、膿腫分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌中至少一種病菌感染。多數(shù)患者僅存在 NTM感染。部分患者會(huì)同時(shí)感染 G-或 G+菌。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮患者是否需要行抗 NTM治療，并非所有感染 NTM的患者均需要抗感染治療。

　　依據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì) /感染病學(xué)分會(huì)針對(duì) NTM感染的官方聲明，在至少 2次痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性和有確切的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變證實(shí)感染活動(dòng)，才可行抗生素治療。

　　若患者同時(shí)感染 NTM和其他細(xì)菌，醫(yī)生往往很難抉擇應(yīng)以哪種細(xì)菌為治療靶點(diǎn)；多數(shù)專家建議應(yīng)優(yōu)先治療 G-或 G+菌感染療程為 2-3周，療程結(jié)束后評(píng)估臨床療效。若患者癥狀和影像學(xué)改變均有改善，則可不必抗 NTM治療，但需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，并評(píng)估患者是否再次感染相同的病原菌；若治療效果不佳且提示 NTM感染，則必須依據(jù) ATS/IDSA2007年發(fā)表的聲明來開展治療。

　　現(xiàn)有指南中的治療意見并未得到很好的推廣，實(shí)施情況并不理想，次優(yōu)的或錯(cuò)誤的治療往往使得患者預(yù)后不佳。

　　要點(diǎn)總結(jié)

　　抗生素的選擇和適用于哪些支擴(kuò)患者，均應(yīng)依照現(xiàn)有的證據(jù)和臨床指南/共識(shí)/臨床綜述來作出決定?？股刂委煈?yīng)該個(gè)體化、治療方案應(yīng)多元化，應(yīng)對(duì)患者自身狀況來選擇必須的治療方案（包括清除氣道分泌物，舒張支氣管，抗炎治療），從而改善患者癥狀和生活質(zhì)量，減少急性加重次數(shù)和盡可能延緩肺功能下降。

　　1. 現(xiàn)有文獻(xiàn)支持對(duì)頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

　　2. II 期臨床研究表明，吸入氟喹諾酮類抗生素對(duì)支擴(kuò)患者療效較好，3期臨床研究尚在進(jìn)行當(dāng)中。

　　3. 部分吸入性抗生素對(duì)支擴(kuò)治療無效，最近發(fā)現(xiàn)的為氨曲南。

　　4. 尚需更多的證據(jù)來明確粘菌素吸入對(duì)存在銅綠假單胞菌慢性感染的支擴(kuò)患者的療效。

　　支氣管擴(kuò)張常用祛痰藥分析和介紹

　　祛痰藥可以稀釋痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，使之容易咳出。按作用機(jī)制，祛痰藥可分為三大類：（1）惡心性祛痰劑和刺激性祛痰劑；（2）黏液溶解劑；（3）黏液稀釋劑。很多祛痰藥的作用機(jī)制并非單一的，這點(diǎn)需要注意。

　　惡心性祛痰劑和刺激性祛痰劑

　　比如氯化銨、碘化鉀、愈創(chuàng)木酚甘油醚、桔梗流浸膏等，口服后可刺激胃黏膜，引起惡心、反射性促進(jìn)呼吸道腺體分泌物增加，使痰液稀釋，容易咳出，從這一層 面講，它們與后面將討論的“黏液稀釋劑”有相似機(jī)制。本類藥物作用相對(duì)溫和，對(duì)稠厚粘痰作用不明顯。打個(gè)不大恰當(dāng)?shù)谋确?，如果痰液?ldquo;果凍”一樣稠厚，即 使分泌再多水也不可能稀釋它，除非專門用“黏液溶解劑”,從結(jié)構(gòu)上溶解它們方可能湊效。

　　氯化銨：有 片劑及注射劑，常與其他止咳祛痰藥配成復(fù)方制劑，比如復(fù)方貝母氯化銨片、復(fù)方甘草浙貝氯化銨片等，我院常用的祛痰水“蘇芬氏合劑”的主要成分就是氯化銨、 甘草流浸膏等，效果不錯(cuò)。氯化銨口服后刺激胃黏膜，引起輕度惡心（這可能成為不良反應(yīng)），反射性引起氣管、支氣管腺體分泌增加，部分氯化銨吸收入血后，經(jīng) 呼吸道排出，由于鹽類的滲透壓作用而帶出水分，使痰液稀釋，易于咳出。臨床使用：口服，每次0.3-0.6 g,tid,小兒30~60 mg/kg.過量服用可導(dǎo)致高氯性酸中毒，嚴(yán)重肝腎功能減退者禁用。

　　碘化鉀：刺 激性祛痰劑，但有粘液溶解和黏液清除作用，常用于慢性支氣管炎痰少而粘稠者?？诜看?~10 ml,tid,小兒減半。本品味苦（氯化鉀也很難喝），可能會(huì)引起胃部不適。值得指出的是，由于本品含有“碘”,若兒童長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致甲狀腺腫大，所以 有甲狀腺疾病的患者不宜使用。本品臨床用的相對(duì)較少。

　　愈創(chuàng)木酚甘油醚：作用與氯化銨基本相同，并有輕度鎮(zhèn)咳、防腐作用，大劑量有平滑肌松弛作用，但當(dāng)然不可能單用它來平喘。臨床常用有片劑、糖漿劑。片劑：每片0.2 g,每次0.2 g,tid或qid.不良反應(yīng)包括惡心、胃部不適。肺出血、急性胃腸炎等禁用。

　　此類藥物尚有吐根、棕胺合劑等。

　　黏液溶解劑

　　這類藥物可分解痰液的黏性成分（比如粘多糖和粘蛋白等），使得粘痰液化，黏滯性降低而容易咳出。

　　乙酰半胱氨酸：其 黏液溶解作用較強(qiáng)，可用于急性/慢性支氣管炎、支擴(kuò)、肺炎、慢阻肺或手術(shù)后等引起的粘稠分泌物過多所致的咳痰困難。有片劑、噴霧劑、顆粒劑、泡騰片等，常 用口服，每次100~1200 mg,tid.臨床上也有用霧化吸入方式。本藥可能引起嗆咳、支氣管痙攣（多見于氣管內(nèi)滴入給藥時(shí)）、惡心、嘔吐等，口服片劑副作用少見，但也能引起支氣 管痙攣（罕見），所以支氣管哮喘患者仍需慎用，尤其是霧化給藥時(shí)。

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