事件始末：是質(zhì)量還是劑量出了問題？

　　2016年7月12日，海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接到海南和京生殖醫(yī)院報告，反映部分患者因使用明興制藥生產(chǎn)的黃體酮注射液后出現(xiàn)局部紅腫、硬結(jié)、疼痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)。執(zhí)法人員已對涉事產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢驗，海南省藥監(jiān)局要求省內(nèi)暫停銷售使用涉事產(chǎn)品，并要求企業(yè)召回。目前，對于涉事的黃體酮產(chǎn)品的相關(guān)檢測仍在進(jìn)行中，而有媒體報道稱，明興制藥方面懷疑是涉事醫(yī)院超劑量使用。

　　無獨有偶，去年9月，浙江省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到溫州、嘉興等地群集性藥品不良反應(yīng)報告，反映患者使用金耀藥業(yè)生產(chǎn)的黃體酮注射液后，出現(xiàn)不同程度的臀部紅腫、脂膜炎等不良反應(yīng)。浙江省食藥監(jiān)局決定在全省范圍內(nèi)暫停銷售使用該企業(yè)生產(chǎn)的全部批次黃體酮注射液。其后公布的檢測報告顯示產(chǎn)品合格，金耀藥業(yè)董事長李靜在當(dāng)時接受媒體采訪也表示，“產(chǎn)品本身質(zhì)量合規(guī)，但患者未按說明書用藥，一次性用量過大，用藥時間過長，導(dǎo)致藥物不被吸收。”

　　筆者查閱了黃體酮注射液的相關(guān)說明書，在“用法用量”一欄中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)不同病情，用量范圍基本是一天總量在10～20mg之間。據(jù)人民衛(wèi)生出版社出版的《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中，關(guān)于不孕癥與人類輔助生殖技術(shù)中的合理用劑量為20～100mg。

　　有從事制劑和臨床藥學(xué)的專家表示，輔助生殖需要高濃度的黃體酮注射液，市場上沒有高濃度規(guī)格的黃體酮，所以醫(yī)生會相應(yīng)加大劑量。黃體酮本身不會產(chǎn)生副作用，但黃體酮注射液的溶劑為油溶劑，受藥品使用過程中注射部位、深度、注射方式等因素影響，可能導(dǎo)致藥物沒有進(jìn)入或未全部進(jìn)入易于吸收藥物的肌肉層，從而造成回滲或積聚。用藥劑量越大，導(dǎo)致藥物回滲或積聚的可能性就越大，出現(xiàn)局部反應(yīng)的可能性也就越大。

　　7月20日，廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司對外發(fā)布公告稱，除海南上報的病例外，其他省沒有報告。海南省藥品檢驗所正在對抽樣藥品進(jìn)行全項目檢驗，經(jīng)初步檢測，黃體酮含量等其他項目的檢驗結(jié)果均符合規(guī)定，無菌檢測項須按規(guī)定培養(yǎng)14天才能判斷結(jié)果，藥檢部門預(yù)計7月28日將出示全面的檢測報告。

　　黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，在體內(nèi)對雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜有顯著形態(tài)學(xué)影響，為維持妊娠所必需。黃體酮臨床用于先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)等閉經(jīng)或閉經(jīng)原因的反應(yīng)性診斷等。

　　2015年黃體酮的銷售規(guī)模超過10億元，其中在城市公立醫(yī)院的銷售情況最理想，超過8億元。2015年黃體酮在城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院中的銷售都有上升的趨勢，其中在鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院化學(xué)藥性激素及生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑市場中的增速最快，超過了76%。

　　從用藥方式來看，在銷售成績最理想的城市公立醫(yī)院化學(xué)藥性激素及生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑市場中，占比最大的是內(nèi)服，注射占比最低。最近三年，外用的黃體酮增速較快。

　　黃體酮注射液主要用于月經(jīng)失調(diào)，如閉經(jīng)和功能性子宮出血、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)(因黃體不足引起者)、經(jīng)前期緊張綜合癥的治療，目前國內(nèi)共11家企業(yè)參與生產(chǎn)，共有批文23個，包含了四個規(guī)格。而復(fù)方黃體酮注射液的組分為每毫升含黃體酮20mg、苯甲酸雌二醇2mg，用于功能性子宮出血、月經(jīng)過多、痛經(jīng)、閉經(jīng)等癥，為河南科倫藥業(yè)有限公司的獨家產(chǎn)品。

　　黃體酮膠囊是浙江仙琚制藥股份有限公司的獨家產(chǎn)品，適應(yīng)癥為先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、經(jīng)前期緊張綜合癥、無排卵型功血和無排卵型閉經(jīng)、與雌激素聯(lián)合使用治療更年期綜合癥。黃體酮軟膠囊，適應(yīng)癥為用于治療由黃體酮缺乏引起的機(jī)能障礙，如排卵機(jī)能障礙引起的月經(jīng)失調(diào)，痛經(jīng)及經(jīng)前期綜合征，出血(由纖維瘤等所致)，絕經(jīng)前紊亂，絕經(jīng)等，也助于妊娠。

　　外用的黃體酮有Fleetlaboratorieslimited的進(jìn)口產(chǎn)品黃體酮陰道緩釋凝膠，可用于輔助生育技術(shù)中黃體酮的補(bǔ)充治療。兩家國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的黃體酮栓，適應(yīng)癥為用于月經(jīng)失調(diào)，如閉經(jīng)和功能性子宮出血、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)(因黃體不足引起者)、經(jīng)前期緊張綜合征的治療。前文提到，最近三年在城市公立醫(yī)院化學(xué)藥市場中，外用的黃體酮增速較快，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，黃體酮陰道緩釋凝膠每年都以超過90%的市場份額占據(jù)了絕對的優(yōu)勢。

　　市場變革大猜測

　　隨著社會壓力的增大，女性在生理以及生殖問題上小毛病隨之增多，相關(guān)藥物的社會關(guān)注度也越來越高。隨著二胎政策在各地陸續(xù)實施，患者對于黃體酮的需求是將會日漸增長。

　　注射劑有著吸收快、快捷方便的優(yōu)勢，但對于劑量的把控目前還是能看到不少缺點。危機(jī)也許能變商機(jī)，研發(fā)安全性更高的黃體酮注射液或許能成為新的發(fā)展方向，這對于我國婦科用藥市場的發(fā)展都是有利的。

　　口服劑型要通過消化道吸收，有效成分大部分經(jīng)肝臟代謝分解，生物利用度低，因此患者可能需要更長的療程或者需要加大服用的藥量，無疑會對腸胃產(chǎn)生一定的影響。最近三年，外用的黃體酮增長速度加快，醫(yī)生與患者開始接受外用的藥物，然而，目前市場上外用的黃體酮既不是基藥也沒有進(jìn)入醫(yī)保。我們期待日后政策能給與更多的鼓勵，未來的發(fā)展還是可期可待的。