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大腦——血糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病的重要調(diào)解員

摘要:眾所周知,胰腺可分泌胰高血糖素和胰島素,前者促進葡萄糖生成升高血糖,后者通過促進葡萄糖代謝降低血糖,二者共同調(diào)控血糖水平,這就是傳統(tǒng)的“胰島中心”血糖調(diào)控理論,但是一項在嚙齒類動物中進行的研究發(fā)現(xiàn),“胰島中心”理論并不完善。

血糖穩(wěn)態(tài)和2型糖尿?。?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/tnbpd/tnblx/2x/' target='_blank'>T2DM)發(fā)病機理的研究顯示:雖然T2DM患者血糖水平升高,但他們?nèi)匀幌裾H艘粯邮艿蕉嘀乜垢哐菣C制的保護。那么如何確定血糖的生物保護水平?是什么原因?qū)е滤赥2DM患者體內(nèi)上升?大腦在這一過程中又充當了什么樣的角色?VMN神經(jīng)元血糖敏感性受損對β細胞量及其功能有何影響?2017年6月10日,第77屆ADA年會上,來自美國的MichaelWSchwartz博士就大腦在血糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病中的作用進行了精彩闡釋。

腦室內(nèi)注射成纖維細胞生長因子(icvFGF1)具有糖尿病緩解作用

眾所周知,胰腺可分泌胰高血糖素和胰島素,前者促進葡萄糖生成升高血糖,后者通過促進葡萄糖代謝降低血糖,二者共同調(diào)控血糖水平,這就是傳統(tǒng)的“胰島中心”血糖調(diào)控理論,但是一項在嚙齒類動物中進行的研究發(fā)現(xiàn),“胰島中心”理論并不完善。

研究人員首先使用瘦素缺陷型(ob/ob)糖尿病小鼠進行試驗。FGF1組小鼠進行icvFGF1處理,對照組小鼠腦室內(nèi)注射等量生理鹽水。一周時腹腔注射糖耐量試驗(IPGTT)顯示,與對照組相比,F(xiàn)GF1組小鼠血糖顯著下降至正常范圍,并在接下來的17周內(nèi)維持正常。此外,試驗初期FGF1組小鼠進食量短暫下降,此后恢復正常,體重和體脂量也出現(xiàn)同樣的變化趨勢2。由此可見,盡管icvFGF1可以誘導短暫食欲下降和體重降低,但空腹血糖持續(xù)正常并非繼發(fā)于體重降低或體脂量減少,提示腦在糖尿病緩解過程中有固有潛在作用,腦內(nèi)FGF受體可能是這一作用的潛在藥理學靶點。

FGF1組和對照組小鼠

血糖、進食量、體重和脂肪含量結(jié)果

同時,接下來的試驗還發(fā)現(xiàn),icvFGF1在瘦素受體缺陷型(db/db)和鏈佐霉素(STZ)+高脂飲食(DIO)誘導的糖尿病小鼠中也有相同的糖尿病緩解作用;在針對野生型和糖尿病小鼠進行的試驗中,icvFGF1均不會引起低血糖反應(yīng)。此外,icvFGF1在ZDF大鼠(一種飼喂誘導飼料一個月后即出現(xiàn)糖尿病癥狀的大鼠)中也具有高度有效性。

該研究表明,F(xiàn)GF1在嚙齒類T2DM動物中有促進血糖正?;淖饔茫俗饔每删S持數(shù)周至數(shù)月,對糖尿病動物具有特異性。血糖正?;⒎鞘怯捎谶M食或體重減少,也不會誘發(fā)低血糖。提示腦在機體防御高血糖過程中有關(guān)鍵性作用,腦特異性缺陷可能是導致T2DM患者血糖水平升高的原因之一。

VMN神經(jīng)元血糖敏感性受損或可引起小鼠模型的T2DM癥狀

前文中我們已經(jīng)了解了腦在機體防御高血糖過程中的關(guān)鍵性作用。那么,大腦對β細胞量及其功能到底有何影響呢?

在大腦參與血糖控制的模型中,主要通過兩種方式:誘導胰腺分泌胰島素以降低血糖水平,和通過神經(jīng)直接調(diào)控血糖。而血糖狀況也可反饋調(diào)節(jié)大腦和胰腺的血糖調(diào)控活動。

已有研究表明,下丘腦的“腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元”(飽腹中樞,VMN)子束受到高血糖的負反饋調(diào)節(jié)作用,這些子束中間是被一氧化氮合酶和膽囊收縮素(CCK,一種在調(diào)控攝食生理過程中起關(guān)鍵作用的激素和神經(jīng)遞質(zhì))受體b表達標記的神經(jīng)元,VMN的靜默會降低機體血糖保護水平。

為研究神經(jīng)系統(tǒng)對β細胞量及其功能的影響,研究人員通過敲除小鼠腦特異性Glut2(葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2)基因(NG2KO)來模擬中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)血糖敏感性受損3。結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比對照組,NG2KO小鼠出現(xiàn)基礎(chǔ)血糖升高,糖耐量受損,胰島素一相分泌消失,β細胞量減少,胰高血糖素分泌異常等現(xiàn)象,且β細胞功能和血糖控制隨年齡增長進行性惡化,上述表現(xiàn)均會因肥胖而加重。

該研究表明,VMN神經(jīng)元血糖敏感性受損可引起小鼠模型的T2DM癥狀(包括基礎(chǔ)血糖升高、糖耐量異常、β細胞功能異常和β細胞量減少)。

兩組高脂飲食(HFD)

小鼠血糖、胰島素分泌和β細胞狀況

大腦、β細胞或二者同時存在缺陷可引起β細胞量減少,以上數(shù)據(jù)大大提高了這一理論在T2DM患者中存在的可能性。在此基礎(chǔ)上,MichaelWSchwartz博士針對T2DM和阿爾茲海默病的關(guān)系提出了新的假設(shè):糖尿病和阿爾茨海默病相關(guān),因為糖尿病可以加劇神經(jīng)退行性變的過程。但也可能是神經(jīng)退行性變過程通過影響調(diào)節(jié)血糖的神經(jīng)通路,引起血糖防御水平增強。至于神經(jīng)退行性變過程是否會像引起阿爾茲海默病那樣導致T2DM,尚需更多研究來證實。

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