基因間會(huì)影響磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)

2018-11-11 來源：菲糖新動(dòng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：泰賽德糖尿病遺傳學(xué)核查與調(diào)查（theGeneticsofDiabetesAuditandResearchTaysideStudy，GoDARTS）數(shù)據(jù)庫，以匿名的形式收集了患者的遺傳信息和縱向生物化學(xué)記錄、醫(yī)藥處方和其他臨床數(shù)據(jù)，囊括了1992年以來近10,000例2型糖尿病患者。

最近的研究表明，基因的相互作用可能會(huì)影響磺脲類藥物的療效和不良反應(yīng)。6月28日，Diabetes,ObesityandMetabolism雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，探討了CYP2C9和POR基因變體間的相互作用對(duì)磺脲類藥物引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響1。

編碼細(xì)胞色素P4502C9酶（CytochromeP4502C9，CYP2C9）的基因具有高度多態(tài)性，這種酶負(fù)責(zé)代謝多種臨床藥物，包括磺脲類藥物、血管緊張素II受體拮抗劑、非甾體抗炎藥、抗凝劑等2。CYP2C9有CYP2C9*1主要等位基因及CYP2C9*2、CYP2C9*3兩種常見變體。CYP2C9變體會(huì)改變CYP2C9酶對(duì)某些底物的代謝活性，導(dǎo)致藥物的清除率下降。對(duì)于治療窗窄的藥物，頻繁給藥會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的患者使用磺脲類藥物治療，血糖應(yīng)答更顯著，治療失敗率更低。P450氧化還原酶（POR）是CYP450氧化還原反應(yīng)的伴侶蛋白，有研究顯示編碼該酶的基因常見的一種變體POR*28，可抵消CYP2C9變體對(duì)磺脲類藥物引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響。

基因間相互作用對(duì)磺脲類藥物引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響：研究納入了2008~2015年間339例使用磺脲類藥物治療，且發(fā)生嚴(yán)重低血糖的2型糖尿病患者，其中69例患者來自GoDARTS*數(shù)據(jù)庫。在同時(shí)間段內(nèi)使用磺脲類藥物但未發(fā)生低血糖的患者中按照年齡、性別、病程進(jìn)行匹配選取對(duì)照組，一個(gè)病例匹配1~5個(gè)對(duì)照病例。

*泰賽德糖尿病遺傳學(xué)核查與調(diào)查（theGeneticsofDiabetesAuditandResearchTaysideStudy，GoDARTS）數(shù)據(jù)庫，以匿名的形式收集了患者的遺傳信息和縱向生物化學(xué)記錄、醫(yī)藥處方和其他臨床數(shù)據(jù)，囊括了1992年以來近10,000例2型糖尿病患者。

基因間相互作用對(duì)磺脲類藥物應(yīng)答的影響：研究納入分析了1,770例在1994~2010年間使用磺脲類藥物治療的患者。對(duì)磺脲類藥物應(yīng)答的定義是起始磺脲類藥物治療后1~18個(gè)月內(nèi)，治療前HbA1c與治療期間最低HbA1c之間的差值。除HbA1c降低外，研究還使用了另外兩種有效性相關(guān)的結(jié)果（將HbA1c降低和磺脲類藥物劑量都作為應(yīng)答的綜合評(píng)估指標(biāo)）：①達(dá)到最低HbA1c之前的磺脲類藥物平均劑量；②HbA1c降低與磺脲類藥物每日劑量的綜合結(jié)果，簡(jiǎn)稱“綜合Z評(píng)分*”。

*綜合Z評(píng)分=（劑量–平均[劑量]）/SD（劑量）–（ΔHbA1c–平均[ΔHbA1c]）/SD（ΔHbA1c），綜合Z評(píng)分越低，代表磺脲類藥物治療應(yīng)答更好。

將CYP2C9*2和CYP2C9*3的基因型聯(lián)合起來分析，得到功能缺失的等位基因的數(shù)目：0個(gè)（*1/*1），1個(gè)（*1/*2，*1/*3）或2個(gè)（*2/*2，*2/*3，*3/*3）。

CYP2C9和POR基因型相互作用對(duì)使用磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響

單獨(dú)評(píng)估時(shí)，POR變體和CYP2C9變體均與低血糖無相關(guān)性。

在POR基因型的分層分析中，CYP2C9功能缺失的等位基因，POR*1/*1攜帶者的低血糖發(fā)生率增加近3倍（比值比[OR]=2.81，95%CI1.30-6.09，P=0.009），而對(duì)POR*28變體攜帶者無顯著影響；然而，在CYP2C9基因型分層分析中，POR*28次要等位基因?qū)YP2C9*1/*1組和CYP2C9*2或CYP2C9*3變體攜帶者組的低血糖發(fā)生率均無顯著影響。

CYP2C9和POR基因型與

磺脲類藥物引起的低血糖之間的相關(guān)性

CYP2C9和POR基因型相互作用對(duì)用磺脲類藥物的應(yīng)答表現(xiàn)的影響

分層分析顯示，只有在POR*1/*1基因型攜帶者中，CYP2C9功能缺失的等位基因與綜合Z評(píng)分更低相關(guān)（β=-0.218，SE=0.074，P=0.003），即對(duì)磺脲類藥物的應(yīng)答更顯著。另一方面，對(duì)于CYP2C9*1/*1基因型攜帶者，POR*28等位基因與對(duì)磺脲類藥物應(yīng)答更好相關(guān)（β=-0.167，SE=0.058，P=0.004）。

CYP2C9和POR基因型

與磺脲類藥物應(yīng)答的相關(guān)性

研究證明，CYP2C9和POR基因之間的相互作用是磺脲類藥物療效和低血糖風(fēng)險(xiǎn)的重要決定因素。這些發(fā)現(xiàn)有助于揭示導(dǎo)致磺脲類藥物療效及嚴(yán)重不良反應(yīng)的高度個(gè)體間差異的遺傳因素，指導(dǎo)更加安全的藥物治療。

2014年發(fā)表的一項(xiàng)研究3納入176例磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者，其中92例至少發(fā)生過一次藥物相關(guān)的低血糖事件（病例組），其余84例未發(fā)生低血糖事件（對(duì)照組），評(píng)估POR*28等位基因?qū)请孱愃幬镆鸬牡脱秋L(fēng)險(xiǎn)的影響，以及對(duì)于非POR*28等位基因攜帶者，CYP2C9*2等位基因與低血糖風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示，POR*28等位基因與磺脲類引起的低血糖無關(guān)。在POR*1/*1攜帶者中，CYP2C9*1/*2基因型在病例組比對(duì)照組更常見（32.7%vs.14.3%，P=0.041）。校正年齡、BMI、病程、腎功等風(fēng)險(xiǎn)因素后，POR*1/*1作為一個(gè)可選變量，CYP2C9*2等位基因增加了磺脲類引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.218，P=0.031）。研究證實(shí)了，POR*28等位基因可抵消CYP2C9變體對(duì)磺脲類引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響。