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阿格列汀有望改善2型糖尿病患者心律失常?

2018-11-11 來源:菲糖新動(dòng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:電生理實(shí)驗(yàn)顯示,在對照組中家兔的AF誘發(fā)率為20%,DM-A組中家兔的AF誘發(fā)率輕微增加了10%,兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而相比對照組,DM組中家兔的AF誘發(fā)率上升了60%(P<0.05)。

 線粒體是預(yù)防糖尿病患者心房顫動(dòng)(簡稱房顫,AF)的潛在靶點(diǎn)之一。DPP-4抑制劑是否能作用于線粒體,以預(yù)防其功能異常來改善房顫呢?2017年5月15日J(rèn)ournaloftheAmericanHeartAssociation雜志在線發(fā)表了一項(xiàng)日本開展的動(dòng)物研究,探究了二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑阿格列汀能否預(yù)防線粒體功能障礙并緩解心房重塑。

 
AF是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常,且伴有較高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。AF的廣泛發(fā)生主要是由于人口老齡化以及高發(fā)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。研究證實(shí),AF與糖尿病之間具有強(qiáng)相關(guān)性,且氧化應(yīng)激和炎癥均在糖尿病家兔AF的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。而氧化應(yīng)激、鈣處理異常、線粒體DNA損傷和線粒體功能障礙均可通過減少對離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的能量供給來破壞心臟節(jié)律。DPP-4抑制劑被證實(shí)能夠在心室心動(dòng)過速誘導(dǎo)的心衰家兔模型中縮短AF持續(xù)時(shí)間。然而有關(guān)DPP-4抑制劑治療AF相關(guān)心房代謝紊亂的證據(jù)尚缺乏。
 
本研究以90只家兔為研究對象,隨機(jī)分為對照組(n=30)、糖尿病家兔組(DM組),n=30)、糖尿病家兔+阿格列汀治療組(DM-A組,n=30);治療持續(xù)8周,每日阿格列汀劑量為12.5mg/kg。每組中,10只家兔接受超聲心動(dòng)圖、血液動(dòng)力學(xué)、組織學(xué)、血清生化指標(biāo)、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的檢測以及Western蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR);10只用于電生理學(xué)研究;10只接受線粒體功能評估。研究旨在調(diào)查阿格列汀治療對于心房線粒體重塑與代謝應(yīng)激相關(guān)AF的影響。

阿格列汀具有減輕糖尿病引起的心臟結(jié)構(gòu)重塑的潛在能力
 
超聲心動(dòng)圖與血流動(dòng)力學(xué)檢測顯示,DM組和DM-A組的左心房直徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度均較對照組顯著增加(P<0.01);而DM-A組的室間隔厚度較DM組顯著減少(P<0.01),左心房直徑和左心室后壁較DM組略有下降但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;此外,三組間的血流動(dòng)力學(xué)均無顯著差異。
 
阿格列汀顯著降低糖尿病家兔的房顫誘發(fā)率
 
電生理實(shí)驗(yàn)顯示,在對照組中家兔的AF誘發(fā)率為20%,DM-A組中家兔的AF誘發(fā)率輕微增加了10%,兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而相比對照組,DM組中家兔的AF誘發(fā)率上升了60%(P<0.05)。

三組家兔的AF誘發(fā)率

阿格列汀顯著抑制線粒體活性氧生成和預(yù)防線粒體膜電位去極化
 
研究顯示,DM組家兔的線粒體活性氧生成率顯著高于對照組(P<0.01),而DM-A組較DM組線粒體活性氧生成率顯著下降(P<0.01),與對照組無顯著差異;此外,DM組線粒體膜電位較對照組顯著降低(P<0.01),而DM-A組線粒體膜電位較DM組顯著緩解(P<0.05),與對照組亦無顯著差異。
 
三組家兔的線粒體活性氧生成及線粒體膜電位比較

阿格列汀改善心房肌細(xì)胞的線粒體生物合成
 
過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(PGC-1α),核呼吸因子-1(NRF-1)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(Tfam)是線粒體生物合成的重要蛋白。實(shí)時(shí)PCR反應(yīng)顯示,DM組家兔的PGC-1α,NRF-1和Tfam蛋白水平較對照組顯著下降(P<0.05或0.01);相比DM組,DM-A組家兔經(jīng)阿格列汀治療后PGC-1α、NRF-1和Tfam表達(dá)顯著增加(P<0.05或0.01)。結(jié)果表明,阿格列汀能改善受糖尿病抑制的心房肌細(xì)胞的線粒體生物合成。
 
三組家兔的PGC-1α、NRF-1和Tfam蛋白水平
 
總之,心臟功能受損的糖尿病家兔模型研究證實(shí),其左心室組織存在線粒體功能和生物合成受損;本研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑阿格列汀具有改善家兔線粒體功能、生物合成以及心律失?;|(zhì)的潛在作用;同時(shí),本研究也為進(jìn)一步探索DPP-4抑制劑在治療糖尿病人群中的應(yīng)用提供了證據(jù)支持。
 
阿格列汀作為DPP-4抑制劑,是一種新型降糖藥,具有改善心律失常基質(zhì)、電生理異常以及降低AF誘發(fā)率的積極作用,該結(jié)果與既往研究結(jié)果一致。同時(shí)部分研究表明,阿格列汀可降低高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠的血清和大腦氧化應(yīng)激水平,并恢復(fù)受損的腦線粒體功能;除此之外,DPP-4抑制劑還可以通過減少心臟線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡,從而改善因心臟缺血再灌注受損的心臟功能異常。這也與本研究中阿格列汀能減少線粒體活性氧生成、防止線粒體膜去極化、增加線粒體呼吸功能的結(jié)果一致。值得注意的是,阿格列汀還能促進(jìn)PGC-1α、NRF-1和Tfam的表達(dá),表明阿格列汀能通過PGC-1α、NRF-1和Tfam信號來改善心房肌細(xì)胞的線粒體生物合成。
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