胰島素分泌篇+糖尿病并發(fā)癥篇

2018-11-12 來源：菲糖新動標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯盟美容護膚

摘要：近年來全球2型糖尿病患病率不斷增加，隨著多項研究的開展逐漸揭示了2型糖尿病發(fā)病機制的多樣化，目前亟需探尋新的治療策略來進行糖尿病管控。

近年來全球2型糖尿病患病率不斷增加，隨著多項研究的開展逐漸揭示了2型糖尿病發(fā)病機制的多樣化，目前亟需探尋新的治療策略來進行糖尿病管控。在對新型抗糖尿病分子的不斷研發(fā)中，陸續(xù)發(fā)現了一些具有重要意義的糖尿病治療靶點。2017年3月7日，CurrentDrugTargets在線發(fā)表了一項關于2型糖尿病治療靶點的十年回顧，對未來可能用于糖尿病治療的14個分子靶點進行了詳細闡述。

本綜述立足于與糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關的三個不同角度，即胰島素分泌、胰島素敏感性和糖尿病并發(fā)癥，對近10年的新興或更多潛在治療靶點進行了回顧，介紹了不同靶點的作用機制和代表藥物，并對每個靶點的不足與應用前景展開討論，以便為每個靶點提供公正、有幫助的評估。

2型糖尿病治療的14個靶點

基于胰島素胰島素分泌、胰島素敏感性、糖尿病并發(fā)癥的三類治療靶點均有助于2型糖尿病的治療，但考慮到2型糖尿病進展的主要原因是胰島素缺乏，故基于胰島素分泌的靶點可能更具前景，但其他靶點也較為重要。此外，上述提到的大多數新靶點或潛在靶點均缺乏臨床數據，未來并非都能用于糖尿病治療，還需大量時間開展進一步研究，以闡明每個靶點的潛力。

2型糖尿病治療靶點——胰島素分泌篇

靶點1：G蛋白偶聯受體119（GPR119）

原理

主要表達于胰島和胃腸道，通過直接（影響β細胞分泌胰島素）和間接（影響腸道內分泌細胞釋放腸促胰素）作用，調節(jié)胰島素分泌

對食欲控制、能量穩(wěn)態(tài)及β細胞增殖有益

代表藥物

GPR119激動劑，如GSK1292263和PSN821（1期或2期臨床研究階段）

不足和應用前景

GPR119激動劑的高親脂性和芳香性，可能會對肝臟和心臟帶來副作用

GPR119激動劑與DPP-4抑制劑聯合使用，可刺激β細胞再生，是一種較好的策略

靶點2：游離脂肪酸受體1（FFAR1）/G蛋白偶聯受體40（GPR40）

原理

FFAR1又稱為GPR40，主要表達于胰島β細胞

FFAR1作為中、長鏈游離脂肪酸受體，僅當血糖升高時才能在刺激胰島素分泌中發(fā)揮重要作用

選擇性FFAR1激動劑升高細胞內Ca2+濃度并激活蛋白激酶C的各種亞型，最終促進胰島素分泌

代表藥物

FFAR1激動劑，如DS-1558、yhhu4488（臨床前研究階段）；AMG-837、LY2881835、TAK-875（由于肝毒性終止臨床試驗）

不足和應用前景

FFAR1激動劑呈葡萄糖依賴性降低血糖，故不會增加低血糖風險

肝毒性是FFAR1激動劑臨床應用的主要障礙，改善該副作用是藥物設計的關鍵

靶點3：武田G蛋白偶聯受體5（TGR5）

原理

TGR5在腸內分泌細胞中活化能促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的釋放，從而維持血糖穩(wěn)態(tài)

在能量消耗過程中，TGR5參與棕色脂肪和肌肉的代謝調節(jié)，從而促進能量穩(wěn)態(tài)

代表藥物

TGR5激動劑，如SB-756050（已有臨床研究）；復合物26a和復合物15c（臨床前研究階段）

TGR5激活劑，WB403（臨床前研究階段）

不足和應用前景

當TGR5激動劑暴露于其他組織（如膽囊、心臟）時，可能會引起一些副作用，因此需將TGR5在腸道內局部激動，從而使副作用最小化

靶點4：葡萄糖激酶（GK）

原理

GK是己糖激酶家族成員之一，可催化葡萄糖代謝為6-磷酸葡萄糖

在肝臟中，GK是催化葡萄糖代謝的第一步，并決定葡萄糖利用和糖原生成的速度

在β細胞中，GK作為”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，進而促進胰島素分泌

代表藥物

GK激活劑（GKA），如Piragliatin（II期臨床研究階段）

不足和應用前景

隨著肝糖儲備的增加、肝臟和肌肉中脂質的沉積，導致并發(fā)癥風險增加，從而影響GKA的長期療效

GKAs對胰腺和肝臟的雙重作用，可能使其在控制血糖方面優(yōu)于當前口服降糖藥

基于胰島素分泌的靶點

2型糖尿病治療靶點——糖尿病并發(fā)癥篇

靶點1：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPHoxidase，Nox）

原理

NADPH氧化酶是產生活性氧簇（ROS），隨之觸發(fā)劇烈氧化應激的一種主要的酶，而氧化應激又與2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制相關

抑制NADPH氧化酶介導的氧化應激，可改善糖尿病性神經病、糖尿病導致的心血管疾病

代表藥物

NADPH氧化酶抑制劑，如Apocynin、VAS3947、GKT137831等

不足和應用前景

目前僅限于藥理學證據，是否能轉化為臨床獲益，還有待進一步研究

靶點2：醛糖還原酶（ALR）

原理

ALR是NADPH依賴性酶。在高血糖患者中，多元醇通路被激活，ALR在此通路中可利用NADPH，將葡萄糖還原為山梨醇

伴隨著細胞內山梨醇濃度的增加、NADPH的大量消耗，細胞內滲透壓出現不平衡，進而引發(fā)糖尿病并發(fā)癥，如周圍神經病變、白內障、腎病和血管疾病等

此外，山梨醇的增多伴隨著肌醇的消耗、Na2+/K+ATP酶活性的下降，這些改變可能會導致神經功能喪失和血管疾病

代表藥物

ALR2抑制劑（ARIs），如Epalrestat（依帕司他，已于日本上市，用于治療糖尿病性神經病變）、雷尼司他（ranirestat，在美國已進入III期臨床研究階段）等

不足和應用前景

多個ARIs由于藥物的活性較低或存在非預期不良反應，導致研究中斷

目前唯一獲準上市的依帕司他，可改善運動和感覺神經傳導速度、主觀神經病變癥狀。但仍需在不同患者人群中進一步開展長期比較的臨床研究

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