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糖尿病并發(fā)癥 糖尿病的另一種觀點(diǎn)

2018-11-11 來(lái)源:菲糖新動(dòng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:們可以從細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩個(gè)角度來(lái)審視糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?,F(xiàn)已知只有昏迷是100%由細(xì)胞外高血糖引起,其他并發(fā)癥同時(shí)還受細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝紊亂的影響,這也解釋了為何血糖控制無(wú)法完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

 2018年EASD將第33屆CamilloGolgi獎(jiǎng)授予德國(guó)海德堡大學(xué)綜合醫(yī)院的PeterNawroth教授,其主要研究方向是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的病理生理學(xué)。柏林當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月2日,PeterNawroth教授以“糖尿病并發(fā)癥:糖尿病的另一種觀點(diǎn)”為題,發(fā)表了精彩演講1。

 
CamilloGolgi(1843-1926)教授于1906年因神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟生理學(xué)研究榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。為了紀(jì)念他,EASD特地設(shè)立CamilloGolgi獎(jiǎng),以授予在糖尿病并發(fā)癥的組織病理學(xué)、病因?qū)W、預(yù)防學(xué)及治療學(xué)領(lǐng)域研究中做出杰出貢獻(xiàn)的人。今年,第33屆CamilloGolgi獎(jiǎng)授予了PeterNawroth教授,年會(huì)上他提出糖尿病并發(fā)癥可作為另一種研究糖尿病的角度,也為糖尿病并發(fā)癥未來(lái)的研究拓寬了新的道路。
 
既往研究顯示,強(qiáng)化血糖控制可以使1型2型糖尿病患者白蛋白尿、終末期腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、腎病等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低,但并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的降低,卻難以完全歸因于血糖控制的改善,比如針對(duì)DCCT(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn))研究的分析就發(fā)現(xiàn),僅11%的視網(wǎng)膜病變可通過(guò)糖尿病病程及HbA1c進(jìn)行解釋?zhuān)嘞?9%的視網(wǎng)膜病變,仍未找到合適的歸因。
 
我們可以從細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩個(gè)角度來(lái)審視糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。現(xiàn)已知只有昏迷是100%由細(xì)胞外高血糖引起,其他并發(fā)癥同時(shí)還受細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝紊亂的影響,這也解釋了為何血糖控制無(wú)法完全避免糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。那么,細(xì)胞內(nèi)到底發(fā)生了什么變化?PeterNawroth教授從毒物興奮效應(yīng)的紊亂與DNA修復(fù)紊亂兩個(gè)方面討論細(xì)胞內(nèi)的情況。

甲基乙二醛——代謝疾病及相關(guān)并發(fā)癥的共同誘因
 
通過(guò)在小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行的細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物生理積累障礙研究,PeterNawroth教授揭示低劑量甲基乙二醛(MG)保護(hù)細(xì)胞免受毒性MG影響,其原因在于MG誘導(dǎo)熱休克蛋白70(Hsp70)水平增加,而Hsp70可介導(dǎo)耐受性增加。
 
低劑量MG預(yù)處理后mRNA的表達(dá)情況
 
那么,是何種原因?qū)е翸G由“保護(hù)性”的低水平升高到“毒性”的高水平呢?PeterNawroth教授尚未發(fā)表的分析中否認(rèn)了葡萄糖通量的影響,因?yàn)槭芤烟羌っ高@一限速酶的影響,高葡萄糖情況下并不會(huì)導(dǎo)致糖酵解的增加,因而糖酵解的固定毒性副產(chǎn)物——MG,以及MG介導(dǎo)的糖基化終產(chǎn)物(AGEs)并不會(huì)增加。MG不增加,是否意味著高糖情況對(duì)MG的清除會(huì)減少呢?答案是肯定的。研究顯示,高糖導(dǎo)致線蟲(chóng)壽命縮減,而乙二醛酶-1(Glo-1)轉(zhuǎn)基因組線蟲(chóng)的壽命卻增加了,其原因在于乙二醛酶系統(tǒng)能進(jìn)行MG的代謝轉(zhuǎn)化,可將其理解為MG的解毒過(guò)程。通過(guò)對(duì)果蠅進(jìn)行Glo-1基因敲除試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Glo-1敲除導(dǎo)致MG升高,從而產(chǎn)生胰島素抵抗、高血糖及肥胖。并在之后的斑馬魚(yú)及人類(lèi)中性粒細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)MG的解毒作用,即Glo-1代謝轉(zhuǎn)化的重要性。
 
二羰基化合物(MG是二羰基化合物的一種)是代謝綜合征、NAFLD和糖尿病并發(fā)癥的共同溫床。針對(duì)糖尿病大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),Glo-1過(guò)表達(dá)可以減少內(nèi)皮功能障礙并減輕早期腎臟損害2;在非高血糖情況下,二羰基化合物過(guò)多會(huì)增加內(nèi)皮炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,這與糖尿病所導(dǎo)致的情況相似3;在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)的動(dòng)物模型中,Glo-1表達(dá)失調(diào),且針對(duì)NAFLD患者的分析發(fā)現(xiàn),MG衍生的晚期糖基化終產(chǎn)物——氫化咪唑酮(MG-H1)的血清水平升高與體重指數(shù)顯著正相關(guān)。因此,PeterNawroth教授提出:“MG的解毒作用是未來(lái)的研究目標(biāo),解毒作用分別由細(xì)胞內(nèi)、外的信號(hào)觸發(fā),未來(lái)如果能夠落實(shí)到具體途徑的器官和人群定位,將會(huì)對(duì)靶向療法有更好的指導(dǎo)意義”。
 
DNA修復(fù)損傷導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥
 
PeterNawroth教授還指出糖尿病是一種DNA修復(fù)受損疾病,細(xì)胞核內(nèi)糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)是DNA修復(fù)的中心樞紐,而RAGE的缺乏影響基因組完整性并促進(jìn)細(xì)胞衰老。DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞衰老出現(xiàn)衰老相關(guān)分泌表型(SASP),進(jìn)而導(dǎo)致纖維化最終形成器官功能障礙。
 
糖尿病DNA修復(fù)受損最終形成并發(fā)癥的機(jī)制
 
那么,DNA修復(fù)受損的治療是否能使糖尿病并發(fā)癥得到緩解?通過(guò)對(duì)鏈脲佐菌素(STZ)誘發(fā)糖尿病小鼠細(xì)胞內(nèi)已激活的RAGE進(jìn)行重組,結(jié)果顯示對(duì)糖尿病腎病有很好的療效。DNA修復(fù)受損可能導(dǎo)致2型糖尿病肺組織纖維化或間質(zhì)性肺病,對(duì)野生型小鼠細(xì)胞內(nèi)已激活的RAGE進(jìn)行重組,發(fā)現(xiàn)小鼠的肺部疾病得到緩解。
 
最后,PeterNawroth教授對(duì)當(dāng)前的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),認(rèn)為對(duì)細(xì)胞內(nèi)變化也只是模糊了解,對(duì)代謝/酶通路的了解亦是知之甚少,對(duì)細(xì)胞特殊性幾乎一無(wú)所知。因此對(duì)于這些問(wèn)題的探索仍舊任重而道遠(yuǎn)。希望未來(lái)能在防御及修復(fù)機(jī)制方面有更多的發(fā)現(xiàn),從而實(shí)現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的緩解。
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