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治療永久性新生兒糖尿病來日可期?

摘要:成年起病型青少年糖尿?。∕ODY)是一種由β細胞功能障礙引起的異質(zhì)性單基因疾病,患者發(fā)病年齡普遍小于25歲,通常被視為非胰島素依賴型糖尿病。

 由KCNJ11突變導致的永久性新生兒糖尿病(PNDM)是一種臨床罕見的特殊類型糖尿病,常被誤診為1型糖尿病而給予胰島素治療。早在2006年就有大型隊列研究揭示,近9成KCNJ11突變所致的PNDM患者服用大劑量磺脲類藥物后,可短期維持良好血糖控制且不增加低血糖風險。遺憾的是,隨后的十幾年間,一直沒有證據(jù)對磺脲在此類人群中的長期療效和安全性進行驗證。為彌補這一“空缺”,近期,一項大型國際隊列研究對服用大劑量磺脲治療KCNJ11突變所致“小PNDM患者”(中位年齡4.8歲)的長期應用價值進行了揭秘,該研究涉及歐洲五國,中位隨訪時間長達10.2年,為糖尿病精準醫(yī)療的攻關(guān)之路添上了濃墨重彩的一筆。

 
成年起病型青少年糖尿?。∕ODY)是一種由β細胞功能障礙引起的異質(zhì)性單基因疾病,患者發(fā)病年齡普遍小于25歲,通常被視為非胰島素依賴型糖尿病。截至目前,陸續(xù)已有14種MODY相關(guān)基因被檢測出來,根據(jù)所涉及基因和臨床表型的不同,MODY相應被分為14種亞型,不同亞型會影響治療方案的選擇。例如,由HNF1α和HNF4α突變所致的MODY對磺脲類尤為敏感,對于此類患者,磺脲類藥物是最為有效的治療策略,其降糖療效優(yōu)于胰島素方案1,2。對于最初被誤診為1型糖尿病,而后經(jīng)由分子診斷被重新歸類為MODY的患者,推薦由既往胰島素方案轉(zhuǎn)為磺脲類治療2。
 
KCNJ11基因位于染色體11p15.1,編碼人ATP敏感性鉀通道(KATP)中的Kir6.20亞基,KCNJ11突變不僅與MODY13有關(guān),還可通過激活胰腺KATP誘發(fā)PNDM1,3?;请孱愃幬锟膳cKATP通道中的磺酰脲類受體1(SUR1)結(jié)合,導致通道關(guān)閉,繼而促進胰島素分泌,其在PNDM治療中的運用是糖尿病精準醫(yī)療的最佳示例。早在2006年,就有大型研究表明,服用大劑量磺脲類藥物可使90%因KCNJ11基因突變導致的PNDM患者在短期內(nèi)(1年)實現(xiàn)良好的血糖控制,無需注射胰島素。后續(xù)十幾年間,磺脲類藥物在此類人群中的短期應用價值得到了諸多研究的反復驗證,但其長期療效與安全性的證據(jù)一直“虛位以待”——Pubmed檢索結(jié)果顯示,2004年4月1日~2017年9月30日期間,全球范圍內(nèi)最佳的一則相關(guān)證據(jù)是一項中位隨訪時間5.7年、涉及11例KCNJ11突變所致PNDM患者的單中心研究,結(jié)果顯示患者服用磺脲類藥物后血糖水平在隨訪期間得到良好維持。在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,研究人員指出目前針對磺脲類藥物用于KCNJ11突變所致PNDM的治療,至少尚有以下三大問題亟需進一步探討3:
 
近期,一項涉及英國、意大利、挪威、法國、波蘭的多中心國際隊列研究系統(tǒng)性評估了上述三個問題。該研究納入了81例KCNJ11突變所致的PNDM患者,受試者確診為糖尿病的年齡均<6個月(中位年齡8.0周),并于2006年11月30日前停用既往胰島素方案轉(zhuǎn)用磺脲類,轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療時的年齡介于0.2~34.5歲(中位年齡4.8歲)。研究中位隨訪時間長達10.2年,主要終點為磺脲類藥物失效*和代謝控制(尤其是HbA1c和磺脲類藥物劑量),其它終點為嚴重低血糖、不良反應、糖尿病并發(fā)癥發(fā)生情況,受試者成長情況以及磺脲類治療對CNS的影響。該研究多維度起底了磺脲類藥物用于KCNJ11突變所致的PNDM治療的長期療效、安全性,是全球首個長期、大樣本量研究3。
 
*磺脲類藥物失效:定義為患者重新永久性加用胰島素治療。
 
磺脲類治療KCNJ11突變所致PNDM,可長期改善患者血糖水平
 
在長達10多年的隨訪期間,93%的受試者轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療后能維持良好血糖控制,無需加用常規(guī)胰島素治療。究其原因,可能是KCNJ11突變所致PNDM患者的β細胞缺陷相對穩(wěn)定、高劑量磺脲增加對旁路途徑刺激的反應并且不會直接刺激胰島素分泌。與此同時,研究人員指出,如下幾種原因或可解釋為何仍有7%的患者需要在磺脲的基礎(chǔ)上加用胰島素治療:其一,所納入的受試者接受胰島素治療的中位年齡為15歲,因此處于青春期的患者數(shù)量較多,這部分糖尿病患者胰島素抵抗增加且治療依從性未達最佳。其中,有2例對磺脲類治療依從性差的患者加用胰島素后血糖控制仍不理想;其二,加用胰島素治療的患者同時服用的磺脲類藥物劑量是適中的(中位劑量為0.27mg/kg/天),不排除進一步增加磺脲劑量會繼續(xù)維持血糖控制的可能;其三,綜合來看,對于這部分患者來說,磺脲類藥物以外的因素已不能在KATP通道水平上發(fā)揮作用,因此需要加用胰島素治療。
 
KCNJ11突變所致PNDM患者轉(zhuǎn)為磺脲類治療后至重新應用胰島素的Kaplan-Meier生存分析
 
對于KCNJ11突變所致的PNDM患者而言,磺脲類藥物能長期控制血糖。受試者基線中位HbA1c水平為8.1%;治療1年后,中位HbA1c降至5.9%(vs.基線,P<0.0001);經(jīng)中位時間長達10年以上的隨訪后,患者血糖水平仍維持良好控制,中位HbA1c為6.4%(vs.治療1年后,P<0.0001)。與此同時,研究期間,磺脲類藥物服用劑量呈下降趨勢,具體表現(xiàn)為由第一年的中位0.30(0.14-0.53)mg/kg/天降至近期隨訪時的中位0.23(0.12-0.41)mg/kg/天(P=0.03)。
 
受試者僅接受磺脲類治療的HbA1c和用藥劑量的縱向數(shù)據(jù)
 
磺脲類治療的低血糖風險受基因多態(tài)性影響,應用于KCNJ11突變所致PNDM時低血糖發(fā)生率低
 
2014年發(fā)布的一項研究分析了CYP2C9、KCNJ11和ABCC8基因多態(tài)性對磺脲類藥物低血糖風險的影響,結(jié)果顯示,相比CYP2C9,編碼SUR1的KCNJ11和ABCC8基因亞型與低血糖風險無顯著相關(guān)性(KCNJ11rs5215,P=0.574;KCNJ11rs5219,P=0.574;ABCC8rs757110,P=0.622)4。本研究發(fā)現(xiàn),磺脲類藥物治療KCNJ11突變所致PNDM時,所用的藥物劑量是用于T2DM治療時的4~10倍,然而在多達809次的隨訪中,并未出現(xiàn)導致癲癇發(fā)作或意識喪失的低血糖報道,也未觀察到嚴重低血糖的發(fā)生,這個結(jié)果無疑是非常讓人欣慰的。

磺脲類對PNDM患者CNS的影響有待進一步探究
 
共38例(47%)的受試者在轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療前即表現(xiàn)出CNS癥狀。轉(zhuǎn)用磺脲類治療的初期,其中18例患者的CNS癥狀得到不同程度的改善,尤其是肌緊張(4例)、注意力缺乏多動癥(5例)、粗肌動技能異常(3例)、癲癇(3例)、肌無力(3例)、學習障礙(2例)、語言障礙(1例)和抽搐癥(1例)。但這種改善作用并不完全并且隨后即進入“平臺期”。最近一次隨訪顯示,81例受試者中有52例(64%)存在CNS癥狀,其中15例的CNS癥狀為轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療后才出現(xiàn),研究人員解釋,導致這一現(xiàn)象的原因可能與“部分受試者年齡太小首次診斷時未能觀察到細微CNS特征,而最近一次隨訪中臨床醫(yī)生對細微CNS癥狀的檢測意識明顯增強”有關(guān)。
 
綜合來看,磺脲類藥物治療KCNJ11突變所致PNDM時,長期療效與安全性數(shù)據(jù)可喜,未來或可對年齡<6個月的新生兒進行早期快速基因檢測,幫助KCNJ11突變所致的PNDM患者迅速轉(zhuǎn)為磺脲類治療。與此同時,鑒于MODY13與KCNJ11突變相關(guān),這一研究結(jié)果也提示我們,磺脲類藥物或許還可用于MODY13的長期治療。必須要說明的是,磺脲類用于新生兒治療的適應癥尚未在中國獲批,期待未來會有更多高質(zhì)量循證證據(jù)進一步探究此類藥物在新生兒中應用的長期療效與安全性,以進一步擴大其適應癥。
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