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糖尿病慢性并發(fā)癥與NRF2通路

2018-11-11 來源:菲糖新動(dòng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因,發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且缺乏有效的干預(yù)手段。近年研究證實(shí)糖尿病慢性并發(fā)癥與氧化應(yīng)激密切相關(guān)1。

 本平臺(tái)1月份推出的陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院內(nèi)分泌科鄭宏庭團(tuán)隊(duì)的最新研究成果——DPP-4抑制劑或可促進(jìn)糖尿病患者創(chuàng)口愈合(【期刊瞭望】降糖治療之意外驚喜——DPP-4抑制劑可促進(jìn)糖尿病創(chuàng)口愈合)引起廣泛的關(guān)注。今天我們很榮幸地邀請(qǐng)到鄭宏庭教授為我們進(jìn)一步介紹糖尿病慢性并發(fā)癥與核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2relatedfactor2,NRF2)通路之間的關(guān)系,為進(jìn)一步探索DPP-4抑制劑促進(jìn)糖尿病患者創(chuàng)口愈合的可能機(jī)制帶來新的啟示。

 
糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因,發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且缺乏有效的干預(yù)手段。近年研究證實(shí)糖尿病慢性并發(fā)癥與氧化應(yīng)激密切相關(guān)1。本研究組主要從事NRF2通路與糖尿病并發(fā)癥防治策略研究,發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了NRF2在糖尿病腎病、糖尿病潰瘍、糖尿病肌萎縮等慢性并發(fā)癥中的保護(hù)性角色,并提出NRF2靶向糖尿病并發(fā)癥防治新策略。

NRF2是內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激重要通路
 
NRF2作為一種氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子,廣泛表達(dá)于全身各個(gè)組織器官,通過其內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激作用調(diào)控體內(nèi)活性氧簇產(chǎn)生與抗氧化防御之間的平衡2。當(dāng)受到外界氧化應(yīng)激分子或親核物質(zhì)刺激時(shí),NRF2與其負(fù)性調(diào)控蛋白解離,游離的NRF2由胞漿入核,通過與抗氧化反應(yīng)原件相互作用,調(diào)節(jié)其下游數(shù)十種抗氧化酶及域相解毒酶的表達(dá),中和過多活性氧簇,維持細(xì)胞氧化還原平衡,發(fā)揮重要的細(xì)胞保護(hù)功能3。

NRF2參與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生
 
NRF2基因敲除可使得糖尿病鼠視網(wǎng)膜血管滲透性顯著增加、活性氧簇水平升高、谷胱甘肽水平低下、早發(fā)血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙且視覺功能障礙4。另一方面,NRF2基因敲除導(dǎo)致糖尿病小鼠腎臟組織氧化應(yīng)激水平增加,腎臟受損程度明顯加重5,采用經(jīng)典NRF2激動(dòng)劑萊菔硫烷及肉桂醛干預(yù)可使得糖尿病小鼠體內(nèi)NRF2通路進(jìn)一步激活,糖代謝紊亂癥候群減弱,腎小球球部病變改善,且該作用僅限于NRF2野生型鼠對(duì)NRF2敲除鼠無影響6。進(jìn)一步研究揭示NRF2在腎臟可通過負(fù)性調(diào)控NF-κB,下調(diào)TGF-β表達(dá),從而緩解腎臟病變7。此外,NRF2同樣參與糖尿病大血管病變,比如:NRF2缺失可能惡化糖尿病伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展8,NRF2還可通過調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞及冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能,進(jìn)而影響糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化性模型中新生內(nèi)膜增生9及血管新生過程10。
 
NRF2與糖尿病潰瘍密切相關(guān)
 
高糖環(huán)境使得人永生化角質(zhì)化細(xì)胞Hacat內(nèi)活性氧簇堆積,伴隨NRF2與域相解毒酶上調(diào),這與在糖尿病腎病病變中的初期發(fā)現(xiàn)相似5,11。相比于野生型小鼠,NRF2基因敲除糖尿病小鼠不僅創(chuàng)口愈合明顯延遲,而且創(chuàng)口處皮膚組織氧化應(yīng)激損傷更重且凋亡明顯;采用激動(dòng)劑激活NRF2信號(hào)通路明顯促進(jìn)NRF2野生型糖尿病小鼠創(chuàng)口愈合;體外研究證實(shí)NRF2可通過調(diào)節(jié)高糖導(dǎo)致的細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、人表皮細(xì)胞增殖及遷移能力、細(xì)胞凋亡、改善細(xì)胞外基質(zhì)水平等從而促進(jìn)創(chuàng)口愈合11。
 
NRF2調(diào)控糖尿病肌萎縮
 
相較于STZ誘導(dǎo)的NRF2野生型糖尿病小鼠,NRF2基因敲除糖尿病小鼠快肌纖維大小、II型肌纖維肌球蛋白、肌球蛋白異構(gòu)體與線粒體亞基發(fā)生顯著改變;離體實(shí)驗(yàn)中上調(diào)或下調(diào)NRF2基因表達(dá)可分別使得小鼠成肌細(xì)胞C2C12分化過程中的變異明顯加重或減輕,提示NRF2在骨骼肌細(xì)胞分化過程中扮演著重要的角色,并參與調(diào)控了糖尿病骨骼肌萎縮12。

NRF2激動(dòng)劑在糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用與展望
 
這些研究結(jié)果為NRF2激動(dòng)劑用于臨床糖尿病慢性并發(fā)癥的治療提供了可能性。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)目前臨床常用抗糖尿病藥物,如二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、α-硫辛酸等具有顯著激活NRF2效應(yīng)13,這些藥物是否具有經(jīng)由NRF2改善糖尿病慢性并發(fā)癥的額外作用值得進(jìn)一步研究。新近,我們研究發(fā)現(xiàn)了DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病創(chuàng)口愈合的明顯促進(jìn)作用,有意思的是NRF2并不是該作用的主要機(jī)制14。另一項(xiàng)臨床研究也提示安全有效且靶向性NRF2激動(dòng)劑是未來研究的方向15,同時(shí),闡明其保護(hù)機(jī)制在糖尿病慢性并發(fā)癥的防治中具有重要意義和廣闊的臨床應(yīng)用前景。
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