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DPP-4抑制劑的降糖外腎臟保護(hù)作用

摘要：DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注?！胺铺切聞印碧貏e邀請了上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任石勇銓教授來和大家聊一聊這一熱點(diǎn)話題。

近年來，DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注。“菲糖新動”特別邀請了上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任石勇銓教授來和大家聊一聊這一熱點(diǎn)話題。石勇銓教授從DPP-4抑制劑的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展和臨床研究進(jìn)展兩大方面討論了其獨(dú)立于降糖外對腎臟的保護(hù)作用，敬請大家一睹為快。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)

近年來，DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注。早在2011年，Mega等人[1]便發(fā)現(xiàn)低劑量DPP-4抑制劑可減輕2型糖尿病大鼠的腎小管間質(zhì)纖維化以及腎小動脈硬化；此后共有二十多篇研究報道了DPP-4抑制劑在糖尿病與非糖尿病動物模型中的腎臟保護(hù)作用。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，DPP-4抑制劑可能通過酶活性依賴途徑與非酶活性依賴途徑對抗腎臟損傷[2]。

酶活性依賴途徑

1.抑制GLP-1降解

GLP-1能直接作用于GLP-1受體，通過cAMP通路降低終末期糖基化產(chǎn)物受體（RAGE）表達(dá)、活性氧族（ROS）產(chǎn)生[3]。研究中，阿格列汀顯著抑制了治療組小鼠的腎臟DPP-4活性，可能通過增加局部的GLP-1水平產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用。

2.抑制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）降解

SDF-1α是DPP-4的眾多底物之一，是內(nèi)皮祖細(xì)胞的趨化因子，亦可通過與其受體CXCR4結(jié)合而激活下游信號通路，降低TGF-β誘導(dǎo)的Smad3磷酸化，最終抑制腎臟纖維化[4]。研究顯示，DPP-4抑制劑能改善GLP-1受體敲除的2型糖尿病小鼠腎小球硬化，同時顯著上調(diào)腎臟SDF-1α水平；而選擇性阻斷SDF-1受體則加重腎小球系膜區(qū)擴(kuò)張和足細(xì)胞丟失[5]。

3.抑制其他底物降解

目前已知的DPP-4底物包括多種趨化因子、調(diào)節(jié)肽和神經(jīng)肽類，其中許多底物都具有血管活性。例如，腦鈉肽（BNP）具有促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管的作用；而神經(jīng)肽Y（NPY）、酪酪肽（NPY）卻通過Y1受體促進(jìn)血管收縮；P物質(zhì)具有血管擴(kuò)張活性，但亦能增加人體交感神經(jīng)活動[6]。DPP-4抑制劑的腎臟保護(hù)效應(yīng)是否與這些因子有關(guān)尚需進(jìn)一步證實(shí)。

非酶活性依賴途徑

除了對底物進(jìn)行降解，DPP-4亦通過獨(dú)立于其催化活性的機(jī)制參與腎臟纖維化的進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀能減少人腎小管上皮細(xì)胞（HK2細(xì)胞）表面的膜結(jié)合型DPP-4與6-磷酸甘露糖/胰島素生長因子Ⅱ型受體（M6P/IGF-IIR）之間的交互作用，并且降低T1DM小鼠腎臟纖維連接蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[7]。一項(xiàng)基于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的體外研究表明[8]，可溶型DPP-4亦通過與細(xì)胞表面的M6P/IGF-IIR結(jié)合，增加ROS產(chǎn)生以及RAGE表達(dá)，并且該效應(yīng)能被利格列汀消除。尚不清楚該作用是否與利格列汀的獨(dú)特結(jié)構(gòu)有關(guān)，抑或是DPP-4抑制劑的類效應(yīng)。

目前，僅有少數(shù)的臨床研究結(jié)果表明DPP4抑制劑對人類腎臟亦具有保護(hù)效應(yīng)。在小型非對照試驗(yàn)中，阿格列汀[9]、維格列汀[10]均降低了2型糖尿病患者的蛋白尿水平；一項(xiàng)納入85例患者的RCT研究[11]顯示，在降糖效果相似的情況下，西格列汀與其他口服降糖藥相比獲得了顯著的蛋白尿改善。利格列汀的四項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)匯集分析結(jié)果[12]顯示，其對于尿蛋白的改善顯著優(yōu)于安慰劑。

然而，三項(xiàng)大型心血管結(jié)局研究EXAMINE[13]、SAVOR-TIMI53[14]、和TECOS[15]中，DPP-4抑制劑治療對腎臟終點(diǎn)的影響均與安慰劑相似，僅SAVOR-TIMI53研究的附加終點(diǎn)顯示沙格列汀治療使更多患者獲得了尿蛋白的下降[14]。由于這些研究的設(shè)計與統(tǒng)計功效并不足以證實(shí)干預(yù)方式對腎臟結(jié)局的影響，因此就目前而言，尚不能肯定DPP-4抑制劑能否達(dá)到改善腎臟預(yù)后的硬終點(diǎn)。正在進(jìn)行中的CARMELINA研究[16]也許能給我們明確的答案。如何填補(bǔ)基礎(chǔ)研究與臨床研究之間的差異，將DPP-4潛在的腎臟獲益轉(zhuǎn)化于臨床實(shí)踐，應(yīng)當(dāng)是未來研究的主題。

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