糖尿病的認識、診斷和治療經(jīng)歷了風風雨雨許多年，而今年的ADA大會，組織者也請到了MichaelBrownlee,DanielPorte以及FredWhitehouse為我們就糖尿病的并發(fā)癥、診斷及治療在近50年的進展分別做了精彩總結。

患者、醫(yī)生及研究人員眼中的50年

我們走了多遠，我們還要走多遠

2015年IDF公布的結果顯示：1985年糖尿病患者有三千萬，2012年這個數(shù)字超過了三億七千一百萬，其中約一半的患者在不到60歲時就因糖尿病而死亡。糖尿病可以引起各種并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病腎病，卒中，心血管疾病，糖尿病神經(jīng)病變等，而對于糖尿病并發(fā)癥我們又了解多少？

1968年，臨床觀察雜志就發(fā)表文章，揭示糖尿病患者的高血糖可能并不是微血管病變的原因。在1968-1999年，那時的學者認為糖尿病引起組織損傷包括很多獨立的機制，例如：增加了多羥基化合物的生成，增加了糖基化終末產(chǎn)物（AdvancedglycationendproductAGE）的產(chǎn)生，AGE受體的表達增多并激活腺體S100A8/9，激活蛋白激酶C亞型，增加氨基己醣的生成等。而2000年以后，則認為高血糖引發(fā)的ROS（活性氧）過度產(chǎn)生是糖尿病細胞損傷的主要途徑，也發(fā)現(xiàn)抗氧化酶、超氧化歧化酶的轉基因表達阻止了糖尿病實驗組的各種并發(fā)癥。

治療糖尿病并發(fā)癥----我們又了解多少？

1960年前對于糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療采取垂體消融這種手術方式，其侵襲性高、獲益有限，并可由于嚴重低血糖而引起高死亡率。1980-1991年間通過HRCPDR技術，視網(wǎng)膜病變致盲率減少了98%。

1993年DCCT研究提示強化降糖治療組較對照組減少視網(wǎng)膜病變進展風險達73%。所以ADA糖尿病診療標準建議為預防微血管疾病，非懷孕的糖尿病患者A1C應控制在7%以下。

理解如何引起糖尿病并發(fā)癥----我們還要走多遠

對于如何解釋糖尿病并發(fā)癥可繼承的易感性和頑固性，如何解釋代謝效應，糖尿病如何引起缺血后血管重建，舒張性充血性心衰，神經(jīng)損傷及再生障礙等，我們了解的都還不夠清楚。

如何治療糖尿病并發(fā)癥----我們還要走多遠？

現(xiàn)階段糖尿病并發(fā)癥治療的相關研究有限，藥物有效性證據(jù)通常來源于小鼠以及預防實驗研究證據(jù)，而實驗必須是2級預防性研究，但動物模型的2級預防研究終點不會完全可復制在人類身上。

糖尿病和糖尿病研究的50年

關于糖尿病研究，Porte教授幫我們梳理了一下這50年來的重要研究進展。

19世紀60年代----血液分析，碳水化合物代謝的物理檢查呈爆發(fā)式出現(xiàn)的年代

血漿葡萄糖濃度，胰島素，游離脂肪酸，酮體，尿素，血氨，乳酸，氨基酸，生長激素等各項指標的可衡量化，以及口服葡萄糖糖耐量實驗、靜脈注射胰島素耐量實驗對糖尿病的診斷具有重大意義。而提出了BMI及腰圍的概念，分別代表總體脂肪含量及內臟脂肪含量，又為判斷糖尿病的人群特征提供了標準。另外，脂肪細胞活檢也作為代謝分析的一種重要途徑。

同時有研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素可抑制體內胰島素分泌，提升血糖及游離脂肪酸。而口服100g葡萄糖進行糖耐量實驗發(fā)現(xiàn)肥胖的正常人群免疫反應胰島素水平最高，其次是肥胖的糖尿病患者，然后是消瘦的正常人群，最后是消瘦的糖尿病患者。

1970年班廷獎----病理生理學家Lacy觀察到了beta細胞的分泌模式

19世紀60年代----臨床診斷和治療發(fā)展迅速

尿糖檢測技術的出現(xiàn)對糖尿病的診斷提供了更大的便利性，而注射型胰島素以及磺脲類藥物的出現(xiàn)，加上可塑性用完即棄的胰島素注射器，對糖尿病的治療起到了突破性的進展，同時這段時期也開展了第一例全胰腺移植。

19世紀70年代----代謝及分析方法的發(fā)展

糖化血紅蛋白監(jiān)測，葡萄糖鉗夾試驗及胰島素鉗夾試驗，以及為了判定胰島素敏感性和Beta細胞功能的葡萄糖代謝最小模型，都對糖尿病患者的病情有了進一步的了解，而HLA測試也為認識T1DM提供了新的思路，同時GIP被發(fā)現(xiàn)為促泌劑，并確認了胰島素受體，發(fā)現(xiàn)了胰島素對大腦的作用。

19世紀70年代----臨床治療進展

家用血糖儀的首次出現(xiàn)及可穿戴式胰島素泵都為更好的血糖控制奠定了基礎。

19世紀80年代----代謝和分析方法進展

CT被用于測量內臟脂肪，葡萄糖轉運受體1-4被發(fā)現(xiàn)，64K抗體被認為是T1DM的高風險標志。CT下測得的內臟脂肪面積和胰島素敏感性的關系被發(fā)現(xiàn)，低內臟脂肪面積人群胰島素敏感性明顯高于高內臟脂肪面積人群。

19世紀80年代----臨床治療進展

人胰島素用于治療糖尿病，并出現(xiàn)了胰島素筆，另外家用血糖儀的進一步更新，為治療胰島素提供了便利，同時全胰腺移植增長到每年1000例。

19世紀90年代----代謝方法和分析數(shù)據(jù)、方法更多在分子水平的進展

對于罕見基因紊亂和臨床特殊生物學樣本分子水平分析，GLI-1被定義為促泌劑，GAD抗體分析被用來診斷T1DM；研究方面：DCCT研究報道了T1DM患者的并發(fā)癥和血糖控制的關系，UKPDS則對T2DM患者的相關研究結果進行報道，發(fā)現(xiàn)了瘦素以及其對大腦的作用。

19世紀90年代----臨床治療進展

二甲雙胍被批準（美國），TZD類藥物吡格列酮及羅格列酮進入臨床應用。

20世紀----代謝和分析基因層面的進展

全基因組關聯(lián)分析，在人類大腦組織中發(fā)現(xiàn)胰島素可調節(jié)進食和體重，神經(jīng)肽亦可調節(jié)體重。

關于糖尿病研究，Porte教授認為：通過研究來理解疾病需要一個假設，但是大多數(shù)假設經(jīng)驗證后都是錯誤的，因此計劃一項研究經(jīng)常需要對信仰懷疑。基礎研究很少對社會產(chǎn)生直接貢獻，但是對后續(xù)所有的步驟都是非常重要的。因此，其需要強有力的支持，并且理性的看待結果，比如很多研究最終會失敗或者沒有臨床意義。而臨床研究，尤其是臨床生理研究是非常困難的。因為其不被學者認為是學術的，不被臨床學家認為是對臨床有意義的，臨床研究者可能在基礎學者看來不是學者，在臨床學家認為不是臨床醫(yī)生。因此我堅信對臨床研究人員的職業(yè)支持是很重要的。

糖尿病治療的50年

糖尿病治療的50年，令Whitehouse教授印象深刻的有抗感染治療、診斷技術和質量關愛的共同發(fā)展等。質量關愛包括糖尿病護士，營養(yǎng)學家，一級預防醫(yī)生，內分泌專家，同時也會對神經(jīng)學家，眼科專家，心臟學家，神經(jīng)學家及心理學家進行相關問題的咨詢，并且建立了一級診療流程和定期的隨訪。而50年中最深刻的當屬1993年DCCT研究的結果公布，其表明嚴格控制血糖可降低大血管、微血管疾病的發(fā)生風險，尤其是眼、腎臟及心臟疾病發(fā)生風險。

50年中的改善

在T1DM患者中強制實行自我血糖監(jiān)測以調整基礎、餐時胰島素劑量，并且該技術也推薦使用在T2DM患者中。將HbA1c目標值控制在7%左右，并且個體化制定血糖控制目標。而1957年口服降糖藥物發(fā)明應用，1981年人胰島素的應用，胰島素泵和連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的使用以及定期的患者隨訪管理等等都對糖尿病的治療有了明顯的改善。

50年中的失望

胰腺和胰島細胞移植還沒有帶來確切的HbA1c獲益，同時也沒有足夠的證據(jù)去診斷或阻止T1DM的進程，另外對超重和肥胖的控制：減重手術是現(xiàn)今的亮點，口服藥物控制具有一定的局限性和副作用，但是這些成功后，是真正有意義的。另外現(xiàn)今判定臨床研究和其P值都是建立在短期的結果上，我們也迫切需要其長期的研究結果。

在將來的期望：

人工Beta細胞的出現(xiàn)、新技術將胰島素首先作用于肝臟、肥胖取得良好控制、胰島（beta）細胞團可計數(shù)、對于GLP-1類藥物潛在的風險的正確了解以及精準醫(yī)療--真正的將每一個病人作為一個單獨的個體來進行治療。

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