糖尿病腎病是糖尿病病人最重要的合并癥之一。及時(shí)防治對(duì)于延緩糖尿病腎病的意義重大。2015年6月8日，由Luigignudi教授、JensSandahlChristiansen教授、KumarSharma教授、MonikaANiewczas教授和TammyLSirich教授講述了“糖尿病腎病——新的途徑與干預(yù)”的專場(chǎng)報(bào)告，報(bào)告主要講述了糖尿病腎病中，關(guān)鍵的致病途徑和可能的干預(yù)方式。

腎小球生物學(xué)：

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與血管生成素

導(dǎo)語：研究顯示，糖尿病腎病的發(fā)展過程中存在著細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性低水平炎癥反應(yīng)。而這種炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腎小球硬化，多年來人們一直致力于腎小球硬化發(fā)病機(jī)理的研究，最近的研究發(fā)現(xiàn)，一組分泌型內(nèi)皮細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子——血管生成素在血管發(fā)育、血管重構(gòu)、腎小球毛細(xì)血管的聲稱和維護(hù)等生理過程中發(fā)揮著重要的作用。這些作用涉及到介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞趨化、遷移、粘附、分泌細(xì)胞外基質(zhì)、形成血管等方面的生物學(xué)機(jī)制，在腎臟的病理生理改變方面有著重要的影響。

1.血管生理變化中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素的作用

血管生成素有兩種重要的亞型，Ang1和Ang2，在腎小球中Ang1由足細(xì)胞分泌、Ang2由內(nèi)皮細(xì)胞，系膜細(xì)胞分泌。他們競(jìng)爭(zhēng)性的和Tie2受體結(jié)合，起到不同的作用。以前的研究發(fā)現(xiàn)，在血管生長(zhǎng)中，VEGF調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞胞外基質(zhì)溶解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增生和管腔形成。其過程主要包括以下步驟：

①血漿的外滲，新生血管外基質(zhì)的構(gòu)筑；

②新生血管芽雛形的形成；

③血管芽的發(fā)育和擴(kuò)展；

④新生血管的成熟和改建。而目前也能夠確定Ang1/2正在這些步驟中起到血管重新塑形、內(nèi)膜去穩(wěn)定、或是內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的正負(fù)調(diào)節(jié)作用。

2.糖尿病患者腎小球血管中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素的失調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，無論VEGF敲除或過表達(dá)，都會(huì)引起腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常。這說明VEGF的分泌必須通過某種手段調(diào)節(jié)在一個(gè)合適的程度，進(jìn)一步的研究也證明了這一點(diǎn)。與此同時(shí)在糖尿病腎病的患者中，Ang1/2的比例失調(diào)了。研究發(fā)現(xiàn)在疾病的早期Ang1的表達(dá)上調(diào)然后逐漸下降。Ang2的表達(dá)上調(diào)而保持穩(wěn)定。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Ang2過表達(dá)會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和蛋白尿，而Ang1敲除會(huì)引起糖尿病腎小球病變的進(jìn)一步惡化。

3.糾正血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素的不平衡可能成為新的治療靶點(diǎn)

基于以上的研究發(fā)現(xiàn)，LuigiGnudi教授提出如下假說：1.Ang1在糖尿病腎病的發(fā)病過程中下調(diào)。2.Ang2的相對(duì)增多，引起Ang1/2比例的失調(diào)，從而導(dǎo)致蛋白尿。3.如果能夠通過干預(yù)手段上調(diào)Ang1，改變失調(diào)狀態(tài)，也許可以作為糖尿病腎病治療的新靶點(diǎn)。

腸道與腎臟——

GLP-1和腎功能的聯(lián)系

導(dǎo)語：GLP-1受體是廣泛分布于人體多個(gè)組織和器官中的一種G蛋白偶聯(lián)受體，它參與體內(nèi)糖代謝的調(diào)控，是糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。GLP-1受體激動(dòng)劑能夠作用于胰島，調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖并抑制其凋亡；作用于胃腸道，延緩胃排空和抑制糖脂吸收;作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)腎臟功能具有調(diào)節(jié)作用。

1.GLP-1受體激動(dòng)劑作用于腎臟GLP-1受體調(diào)節(jié)電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)

研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑在長(zhǎng)期作用下可以降低收縮壓，而對(duì)舒張壓沒有明顯影響，從而減輕了腎小球的濾過壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GLP-1受體激動(dòng)劑能夠抑制近端腎小管的鈉重吸收而促進(jìn)鈉的排出從而產(chǎn)生抗高血壓作用。腎臟血流測(cè)定和腎灌注顯像支持了這一點(diǎn)。

2.GLP-1受體激動(dòng)劑影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可以減低血管緊張素II的20%的分泌，從而舒張血管，降低血壓。而GLP-1受體激動(dòng)劑也可以在短期作用內(nèi)可以提高心輸出量通而升高血壓。因而GLP-1可能通過多方面調(diào)節(jié)血壓的變化。目前GLP-1在人或動(dòng)物中均沒有任何陽性結(jié)果提示其與心房利尿鈉肽ANP相關(guān)。

3.總結(jié)

目前關(guān)于GLP-1與腎功能的相關(guān)研究還處在探索階段。目前關(guān)于臨床長(zhǎng)期結(jié)果的研究仍沒有得到確切結(jié)果，今后關(guān)于GLP-1與腎功能的研究還有很大挑戰(zhàn)。需要指出的是，就GLP-1與腎功能的關(guān)系而言，這些研究除了需要證明GLP-1對(duì)GFR的保護(hù)作用，還需要進(jìn)一步證明這種保護(hù)作用是獨(dú)立于其降壓，降糖，降體重作用的。

糖尿病腎病新的預(yù)測(cè)因子與生物學(xué)標(biāo)記物

導(dǎo)語：腺苷酸活化蛋白激酶是一種重要的蛋白激酶，主要作用是協(xié)調(diào)代謝基因和能量平衡。AMPK被激活后在增加骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取，增強(qiáng)胰島素敏感性、增加脂肪酸氧化以及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄方面發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)AMPK通路與糖尿病腎病的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)。因此AMPK及其信號(hào)通路有望成為治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。

1．PGC-1α——過氧化物γ增殖活化受體1α

過氧化物γ增殖活化受體1α是一個(gè)重要的共激活因子，他作為分子開關(guān)調(diào)控眾多代謝途徑。該因子最初是在研究脂肪細(xì)胞，特別是白色和褐色脂肪的分化通路中被發(fā)現(xiàn)的。此后一系列的研究表明其有調(diào)節(jié)適應(yīng)性產(chǎn)熱、線粒體生成、糖脂代謝等重要的生理作用。因此PGC-1α在協(xié)調(diào)各種代謝過程中的顯著作用，使其成為新的治療靶點(diǎn)。

2．PGC-1α的調(diào)節(jié)通路

PGC-1α能被廣泛的翻譯后修飾，包括乙?；?、磷酸化、甲基化等，這些修飾能夠根據(jù)環(huán)境需求，調(diào)節(jié)PGC-1α的活性。乙酰轉(zhuǎn)移酶合成調(diào)控蛋白5可以乙?；疨GC-1α改變其在細(xì)胞核的定位，抑制其轉(zhuǎn)錄活性。與之相反SIRT1通過去乙?；黾悠滢D(zhuǎn)錄活性。PGC-1α能被MAPK和AMPK磷酸化，使其蛋白穩(wěn)定和活性增加；而胰島素級(jí)聯(lián)信號(hào)下游的蛋白激酶Ｂ(AKT/PKB)磷酸化PGC-1α，降低其穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。且研究表明AMPK介導(dǎo)的磷酸化PGC-1α可以使其更容易被SIRT1去乙?；鴧f(xié)同作用。

3．AMPK-PGC-1α通路在糖尿病腎病中的臨床證據(jù)

研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α能夠減輕糖尿病腎病的病理學(xué)表現(xiàn)，而在糖尿病腎病患者的腎臟中PGC-1α是分泌減少的。過表達(dá)PGC-1α也可以對(duì)抗腎纖維化的進(jìn)程。糖尿病腎病中腎臟處于去氧化狀態(tài)，而AMPK可以增加腎臟中的超氧化物，調(diào)節(jié)線粒體功能從而降低蛋白尿。這些現(xiàn)象均提示我們，在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中，AMPK-PGC-1α通路有著一定的作用。

循環(huán)TNF受體與糖尿病腎病進(jìn)展

導(dǎo)語：ADA2014的流行病學(xué)杰出成就獎(jiǎng)――KellyWest獎(jiǎng)授予在1型糖尿病腎病領(lǐng)域作出杰出貢獻(xiàn)的美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Joslin糖尿病中心的Krolewski。今年，來自該課題組的Niewczas教授介紹了該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究結(jié)果。

1.糖尿病腎病的預(yù)測(cè)指標(biāo)

對(duì)280例1型糖尿病患者隨訪觀察6~10年后，Krolewski教授等發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)早期進(jìn)行性腎功能衰退[eGFR每年下降＞3.3ml/（min·1.73m2）]的患者中有10%為正常蛋白尿，有1/3為微量白蛋白尿，50%為蛋白尿?；谶@些研究，他們認(rèn)為微量白蛋白尿作為早期進(jìn)行性腎功能衰退的指標(biāo)是不適當(dāng)?shù)模瑢ふ姨悄虿∧I病的新標(biāo)志非常重要。

2.TNF受體（TNFR）可能成為糖尿病腎病的新標(biāo)志

Niewczas教授會(huì)匯總了3項(xiàng)獨(dú)立的隊(duì)列研究，共觀察1125例患者，隨訪5-10年。研究發(fā)現(xiàn)血漿中高水平的TNFR是預(yù)測(cè)1型糖尿病患者早期進(jìn)行性腎功能衰退的可能風(fēng)險(xiǎn)因子，并推測(cè)通過降低血清中TNFR水平可以阻止糖尿病患者發(fā)生ESRD。在2型糖尿病患者中也進(jìn)行了類似的研究，對(duì)4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中2643例2型糖尿病患者，觀察18年發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已經(jīng)存在蛋白尿的患者TNFR與eGFR的下降相關(guān)，而對(duì)于沒有蛋白尿的患者TNFR也可以預(yù)測(cè)患者的腎功能衰退。

3.TNFR的優(yōu)勢(shì)

TNFR的優(yōu)勢(shì)在于其循環(huán)水平相對(duì)保持穩(wěn)定，而且與全因死亡率和心血管死亡率相關(guān)。雖然目前尚不清楚TNFR及TNF-α通路在糖尿病腎病中發(fā)揮的作用。但TNFR已經(jīng)被證明可以預(yù)測(cè)和1型和2型糖尿病患者腎功能的減退。這種相關(guān)性不但獨(dú)立于蛋白尿，而且與蛋白尿的預(yù)測(cè)相關(guān)性強(qiáng)度相當(dāng)。因此TNFR在糖尿病腎病中的作用值得進(jìn)一步重視。

腸道菌群與糖尿病腎病進(jìn)展

導(dǎo)語：腎臟的生理功能是負(fù)責(zé)清理血液中的有害物質(zhì)。在生理狀況下，人體內(nèi)會(huì)積累各種有害的溶質(zhì)，這些溶質(zhì)的存在可能會(huì)對(duì)腎臟造成損害，而腸道菌群正是這些有害溶質(zhì)的重要來源。

1.哪些溶質(zhì)來源于腸道

研究對(duì)進(jìn)行透析的結(jié)腸切除患者和進(jìn)行透析的正常結(jié)腸患者血液中的溶質(zhì)進(jìn)行質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)硫酸吲哚酚、馬尿酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺等溶質(zhì)是結(jié)腸正常的透析患者所特有的。而這些成分在血液中積聚會(huì)導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降。

2.如何降低這些溶質(zhì)產(chǎn)生

我們知道高脂、高糖的飲食習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致共生菌比例下降，從而造成腸道菌群失調(diào)。由于人體不能很好地吸收纖維素，高纖維飲食的這部分纖維素就能被腸道菌群所利用，從而改善其功能，減少有害的微生物中間代謝產(chǎn)物被人體吸收。研究證實(shí)富含纖維的飲食可以降低血液中的硫酸吲哚酚。

3.吸附劑的作用

口服的碳吸附劑AST-120在日本被用于治療慢性腎臟病(CKD)患者。這種吸附劑可以在腸道吸附吲哚，避免其進(jìn)入體內(nèi)，減少對(duì)腎臟的損害。目前已經(jīng)有相關(guān)的試驗(yàn)（EPPIC，EvaluatingPreventionofProgressionInChronicKidneyDisease）證據(jù)顯示AST-120可以輕微的減緩腎病患者eGFR下降的速度。同時(shí)，對(duì)于腸道菌群產(chǎn)生的腎損害溶質(zhì)的研究還在繼續(xù)。

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