糖尿病腎?。―iabeticNephropathy，DN）是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是DN患者死亡的主要原因之一。糖尿病腎病的早期診斷能延緩、阻滯甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命具有重要意義。DN在早期具有很大的隱蔽性，患者一般無(wú)明顯的臨床癥狀，腎功能大多在正常范圍內(nèi)，尿蛋白定性多為陰性，這給早期診斷帶來(lái)了困難。因此，明確DN早期診斷的相關(guān)指標(biāo)，并及時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)對(duì)于糖尿病腎病的早期診斷至關(guān)重要。

糖尿病腎病分期

對(duì)DN的早期干預(yù)，應(yīng)在第Ⅲ期和第Ⅲ期以前進(jìn)行。

糖尿病腎病的早期診斷建立在早期篩查的基礎(chǔ)之上。改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）和ADA指南均推薦初篩的時(shí)間為：1型糖尿病（T1DM）患者病程>5年，以及所有2型糖尿病（T2DM）患者確診之時(shí)進(jìn)行初篩。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，許多T2DM患者在確診糖尿病時(shí)已經(jīng)伴有大量蛋白尿或已有腎功能損害的癥狀。

2017年ADA的糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中也強(qiáng)調(diào)了對(duì)糖尿病前期患者的重視度，啟發(fā)我們對(duì)DN高危人群就應(yīng)該開(kāi)始篩查：（1）T1DM患者合并DN高危因素（高血壓、高血脂、年齡>45歲、肥胖、煙酒嗜好、甲狀腺疾病等）者應(yīng)早期及時(shí)篩查。（2）T2DM前期（糖耐量異?；蚩崭?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.coldnoir.com/tnbpd/' target='_blank'>血糖受損）合并以上高危因素者也應(yīng)開(kāi)始早期篩查。

DN微血管病變的篩查

有研究認(rèn)為糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變（DR）要早于腎臟病變，通過(guò)監(jiān)測(cè)糖尿病患者的視網(wǎng)膜狀況可以用來(lái)預(yù)測(cè)DN的發(fā)生。但近年來(lái)研究顯示，兩者發(fā)病進(jìn)程并不完全平行，尤其是2型糖尿病，二者的關(guān)系多變甚至可以獨(dú)立存在。因此，DR對(duì)DN的發(fā)生雖有一定的提示作用，但并不適合作為DN的早期診斷指標(biāo)。

目前認(rèn)為尿白蛋白是DN腎小球損傷的可靠標(biāo)志物，通常以微量白蛋白尿（microalbunlinuria,MAU）作為篩查和診斷DN的標(biāo)準(zhǔn)。尿微量白蛋白是由肝臟分泌的一種中分子蛋白質(zhì)，帶負(fù)電荷，由于腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷選擇性屏障的靜電同性排斥作用，絕大多數(shù)蛋白質(zhì)不能透過(guò)濾過(guò)膜。正常人通過(guò)腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)濾入尿中的少量血漿白蛋白99%會(huì)被近曲小管重吸收，故尿液中幾乎不含白蛋白，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增加或腎小管對(duì)蛋白質(zhì)的重吸收功能受損時(shí)，會(huì)引起明顯蛋白尿。其中，腎小球輕度受損時(shí)，MAU可明顯升高。DN早期病變以腎小球損害為主，尿微量白蛋白的測(cè)定可反映腎小球的受損情況。

尿白蛋白排泄率在20～200μg/min時(shí)，用常規(guī)方法檢測(cè)尿蛋白為陰性,當(dāng)尿蛋白排泄率超過(guò)200μg/min時(shí)，尿蛋白定性陽(yáng)性，而此時(shí)患者已進(jìn)入臨床腎病期。糖尿病患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，表明腎臟出現(xiàn)不可逆性病理改變，現(xiàn)有的治療難于逆轉(zhuǎn)，并將最終發(fā)展為終末期腎衰。因此，白蛋白尿不能靈敏反映早期DN的發(fā)生，單純使用白蛋白尿診斷DN甚至存在漏診的風(fēng)險(xiǎn)。并且，藥物、高血壓、高蛋白飲食、運(yùn)動(dòng)、尿道感染、充血性心力衰竭等均可能導(dǎo)致尿蛋白增加，因此單獨(dú)用尿白蛋白判斷DN的發(fā)生與發(fā)展有一定的局限性。研究也發(fā)現(xiàn)，T2DM患者蛋白尿的進(jìn)展與腎功能的下降并不完全一致，出現(xiàn)蛋白尿的患者腎功能不一定受到損害，反之亦然。

當(dāng)腎小球輕度受損時(shí)，MAU可明顯升高。DN早期病變以腎小球損害為主，尿微量白蛋白的測(cè)定可反映腎小球的受損情況。故微量白蛋白尿是DN的一個(gè)早期信號(hào)，可用于DN的早期診斷。但是，MAU不僅受代謝因素影響，而且個(gè)人的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的差異都會(huì)造成檢驗(yàn)的誤差。因此，KDIGO和ADA指南建議使用隨機(jī)尿白蛋白/尿肌酐（albumin/creatinineratio，ACR）代替MAU；為減少假陽(yáng)性幾率，建議糖尿病患者在隨后的3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)測(cè)2次ACR，當(dāng)3次檢測(cè)中有2次ACR陽(yáng)性會(huì)更有意義。當(dāng)男性尿白蛋白/肌酐比值為17-250mg/g，女性25-355mg/g時(shí)作為診斷早期DN的標(biāo)準(zhǔn)。

DN腎小管損傷的篩查

近年來(lái)，DN的腎小管及間質(zhì)受損越來(lái)越受到重視。除了臨床常規(guī)檢測(cè)尿比重、尿滲透壓、尿pH值等指標(biāo)，一些具有潛在診斷價(jià)值的生物標(biāo)志物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，為診斷DN提供了新的思路。這些指標(biāo)主要有以下三種：

（1）轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TRF）：TRF是單鏈糖蛋白，其分子量較白蛋白稍大，但所帶負(fù)電荷較少，易通過(guò)腎小球的電荷屏障，尤其在DN早期，濾過(guò)膜電荷屏障受損，致尿中TRF增多。

（2）α1微球蛋白（α1microglobulin，α1-MG）：為多種體液成分中均含有的小分子蛋白，由腎小球自由濾過(guò)，99％被近端小管重吸收分解，在DN早期腎小管受損時(shí)尿中濃度明顯上升，α1-MG檢測(cè)靈敏度較高、方便，是小管損傷的理想標(biāo)志物。

（3）β2微球蛋白（β2microglobulin，β2-MG）：一種小分子量蛋白，與α1-MG相似，能夠早期反映腎小球、小管功能的改變。同時(shí)檢測(cè)ACR、TRF、α1-MG及β2-MG等4種微量蛋白可提供更全面的參數(shù)，克服了各種微量蛋白出現(xiàn)的不均一性，為DN的早期診斷提供了更可靠的依據(jù)。

糖尿病腎病確診

腎活檢仍是DN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在DN早期，腎臟已有細(xì)微的病理變化，此時(shí)腎活檢是確診的唯一方法。正常腎小球基底膜厚度為300～400nm，DN早期患者便可有不同程度的增厚，T1DM患者起病1.5～2.5年即可觀察到腎小球基底膜增厚，晚期增厚可達(dá)正常厚度的10倍。此外，DN早期多伴有足細(xì)胞的改變，腎活檢可以觀察到足細(xì)胞的突觸間距變寬，足細(xì)胞與腎小球基底膜脫離以及數(shù)量減少等改變。

但糖尿病患者出現(xiàn)腎損害不一定是DN引起，對(duì)于癥狀不典型者，如出現(xiàn)大量血尿、管型尿、腎功能快速下降或伴有其他系統(tǒng)性疾病的體征時(shí)，腎活檢有非常重要的鑒別診斷價(jià)值。事實(shí)上，糖尿病合并腎損傷的情況較為復(fù)雜：患者既可以是DN、也可能是非糖尿病腎?。╪onediabeticrenaldisease，NDRD）、甚至可能是DN合并NDRD，所以若不經(jīng)腎活檢，這三種情況難以鑒別。

DN患者早期診斷后，經(jīng)過(guò)合理的治療，部分患者的病情可以得到控制或恢復(fù)，而一旦發(fā)展到臨床DN期，腎臟損害將不可逆轉(zhuǎn)，并且發(fā)展速度較快，可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入終末腎病期，目前尚缺乏有效的治療手段。因此DN的早期診斷對(duì)于患者的治療意義重大，尤其是在早期糖尿病腎病即微量白蛋白尿期就明確診斷，可以使患者病情穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)，避免發(fā)展到不可逆轉(zhuǎn)的臨床糖尿病腎病期，甚至腎衰竭期。