糖尿病治療的主要目的是延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減少致死率和致殘率，提高患者的生存質(zhì)量。除了降低血糖和血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板治療以及控制體重以外，近年來(lái)人們開(kāi)始關(guān)注“血糖波動(dòng)”這一糖代謝紊亂的另一種表現(xiàn)形式，并認(rèn)為與糖尿病的慢性并發(fā)癥相關(guān)。

一、DCCT的意外發(fā)現(xiàn)

糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)研究和英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結(jié)果使人們認(rèn)識(shí)到糖化血紅蛋白（HbA1c）和糖尿病慢性并發(fā)癥之間的密切關(guān)系，奠定了降糖治療在微血管并發(fā)癥控制上的重要地位。然而，HbA1c不能全部解釋糖代謝并發(fā)癥的作用。1995年DCCT報(bào)告指出：在同樣HbA1c水平下，強(qiáng)化治療組5~9年視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯低于常規(guī)治療組，對(duì)此，一些學(xué)者的解釋是常規(guī)組接受胰島素注射次數(shù)較少、血糖波動(dòng)幅度較強(qiáng)化組增大是導(dǎo)致兩組差異的可能原因。此后對(duì)“血糖波動(dòng)”的研究有了更多的關(guān)注。

二、血糖波動(dòng)的基本概念

血糖波動(dòng)也稱(chēng)血糖變異性（glucosevariability），指血糖水平在峰值和谷值之間變化動(dòng)蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。實(shí)際上，由于進(jìn)食等因素的影響，任何人的血糖水平都不是絕對(duì)的穩(wěn)態(tài)，可用“波動(dòng)幅度”來(lái)評(píng)價(jià)血糖的變異性。正常人的血糖維持在一個(gè)相對(duì)狹窄的波動(dòng)范圍內(nèi)，進(jìn)餐對(duì)血糖升高幅度和高糖持續(xù)時(shí)間的影響都很有限。而在糖尿病患者，情況就大不相同了。解放軍總醫(yī)院的研究表明，早在糖調(diào)節(jié)受損（IGR）階段，血糖波動(dòng)特征就已經(jīng)開(kāi)始發(fā)生變化：正常人血糖波動(dòng)幅度小，但頻率高；糖尿病患者餐后血糖波動(dòng)幅度大，有效波動(dòng)次數(shù)少；IGR則介于兩者之間。急升急降的波動(dòng)模式是1型糖尿病患者的特征，但臨床上也可見(jiàn)于應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病患者中：即餐后（尤其是上午）表現(xiàn)為血糖急性升高，下餐前卻有一時(shí)段處于低血糖的風(fēng)險(xiǎn)中。

目前認(rèn)為糖尿病的“血糖代謝紊亂”表現(xiàn)為3個(gè)方面：空腹血糖升高、餐后血糖升高和血糖波動(dòng)異常。早期關(guān)于糖尿病血糖波動(dòng)的研究是針對(duì)餐后高血糖，但兩者概念并不完全等同。糖尿病血糖波動(dòng)的因素多是進(jìn)餐、藥物和胰島功能受損的共同作用，基本概念是圍繞血糖均值向上與向下雙向的波動(dòng)范圍，即波動(dòng)幅度。而“餐后血糖升高”除了本身的概念之外，同時(shí)也成為血糖波動(dòng)的峰值切點(diǎn)?？梢哉f(shuō)同時(shí)參與了急性高血糖和慢性持續(xù)性高血糖兩個(gè)病理過(guò)程。

三、血糖波動(dòng)的實(shí)驗(yàn)和臨床干預(yù)研究

基礎(chǔ)研究證實(shí)，間歇性高糖實(shí)驗(yàn)可以誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人近端腎小管細(xì)胞和腎皮質(zhì)成纖維母細(xì)胞及人外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生一系列損傷效應(yīng)：包括細(xì)胞凋亡加速；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）等細(xì)胞因子分泌活躍；膠原合成增加；氧化應(yīng)激活化；繼而核因子-kappaB(NF-κB)、蛋白激酶C等多通路激活，并通過(guò)內(nèi)部信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起基因表達(dá)的病理性改變。

預(yù)防胰島素非依賴(lài)型糖尿病的安慰劑對(duì)照前瞻性研究（STOP-NIDDM）發(fā)現(xiàn)，以降低餐后血糖為主的α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖300mg/d，平均治療3.9年，可以使糖耐量受損（IGT）人群的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低36%，新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)減少34%，任意心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降49%，其中靜息性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)91%。最近關(guān)于2型糖尿病的一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)了上述觀點(diǎn)：服用阿卡波糖與降低心血管事件發(fā)生率下降顯著相關(guān)，在調(diào)整了其他危險(xiǎn)因素后該相關(guān)性仍然存在。

有研究比較了兩種降低餐后血糖效應(yīng)不同的胰島素促泌劑（瑞格列奈和格列本脲）對(duì)2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度和全身血管炎癥的干預(yù)效應(yīng)。12個(gè)月后，瑞格列奈組和格列本脲組餐后血糖峰值分別是（8.2&plusmn;1.6）和（10±1.8）mmol/L（P<0.01）；兩組HbA1c水平下降幅度類(lèi)似（9%）；瑞格列奈組和格列本脲組分別有52%和18%的受試者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度下降，兩組間有顯著性差異（P<0.01）；瑞格列奈組白細(xì)胞介素-6（IL-6，P=0.04）和C反應(yīng)蛋白（CRP，P=0.02）的下降率也明顯大于優(yōu)降糖組；頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的下降與餐后血糖下降相關(guān)，而與空腹血糖無(wú)關(guān)。上述結(jié)果表明降低餐后血糖波動(dòng)幅度可能對(duì)于控制心血管疾病并發(fā)癥進(jìn)展具有重要意義。

四、血糖波動(dòng)導(dǎo)致并發(fā)癥的機(jī)制

1.氧化應(yīng)激：最近的一項(xiàng)研究顯示葡萄糖濃度急性升高可以使離體和非糖尿病鼠活體的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的P65亞單位活化，進(jìn)而誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）表達(dá)增加，并在后續(xù)6d正常葡萄糖濃度條件下，這種基因表達(dá)的改變持續(xù)存在；而上述一系列代謝異?？梢酝ㄟ^(guò)抑制線粒體超氧離子產(chǎn)生或超氧離子氧化生成α氧化乙醛的過(guò)程得到控制。這些結(jié)果都證實(shí)急性血糖波動(dòng)引起的峰值變化（spike）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)的損傷作用，而氧化應(yīng)激活化則是其作用的核心環(huán)節(jié)。

Monnier等的研究表明尿8-異前列腺素F2α(8-isoPGF2α)排泄率與平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）衡量的血糖波動(dòng)呈高度正相關(guān)，而與24h平均血糖、空腹血糖和HbA1c無(wú)關(guān)；經(jīng)單變量分析餐后血糖曲線下面積增值也與尿8-isoPGF2α排泄率顯著相關(guān)（r=0.55，P=0.009），但其相關(guān)性卻遠(yuǎn)低于MAGE。所以說(shuō)觸發(fā)氧化應(yīng)激過(guò)程的是完整意義上的“血糖代謝紊亂”，除了血糖急性升高的峰值以外還有慢性持續(xù)性的高血糖。

2.內(nèi)皮功能紊亂：糖尿病個(gè)體對(duì)刺激物的血管舒張反應(yīng)下降，其下降率與血糖控制狀況相關(guān)。在活體研究中，無(wú)論受試者是否患糖尿病，其血糖波動(dòng)峰值均會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，而這種功能失調(diào)可以被精氨酸逆轉(zhuǎn)，推測(cè)這種高糖的毒性效應(yīng)可能與一氧化氮的產(chǎn)生或生物利用度的下降有關(guān)。另有研究觀察到2型糖尿病在餐后階段，血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)迅速下降；其變化率與餐后血糖水平相關(guān)。

黏附分子主要介導(dǎo)白細(xì)胞（尤其是單個(gè)核細(xì)胞）與內(nèi)皮的黏附，其中可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，不同刺激物作用后可迅速在胞外表達(dá)。在已知血管病、伴有或不伴有血管病的糖尿病、正常人或糖尿病個(gè)體的血糖急性波動(dòng)時(shí)都發(fā)現(xiàn)了ICAM-1水平的升高，從而啟動(dòng)了動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。

3.凝血機(jī)制活化：急性血糖變化會(huì)伴隨凝血系統(tǒng)的一系列改變，最后導(dǎo)致血栓形成。具體機(jī)制包括：纖維蛋白原半衰期縮短；纖維蛋白肽A、凝血素片段、Ⅶ因子水平增加和血小板聚合，這些改變?cè)谔悄虿『头翘悄虿€(gè)體中均可觀察到。還有研究提示餐后凝血素合成增多，與餐后血糖升高存在明顯劑量依賴(lài)效應(yīng)。

4.炎癥過(guò)程激活：動(dòng)脈粥樣硬化也是一個(gè)炎癥性疾病的概念已為大多數(shù)學(xué)者接受。許多研究結(jié)果都證實(shí)高血糖鉗夾或餐后急性血糖升高可以誘發(fā)血漿IL-6、腫瘤壞死因子-α和IL-18等炎性因子生成增加。