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【綜述】青少年發(fā)病的成人型糖尿病的診療（上）

2018-01-11 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：MODY是一種常見于<25歲以下人群的異質(zhì)性單基因疾病，屬于常染色體顯性遺傳并且無胰島素依賴性、并具有家族聚集性。
　　青少年發(fā)病的成人型糖尿?。∕ODY）是一種罕見于成年人但正逐漸被認(rèn)識的疾病。

　　概述
 
　　MODY是一種常見于<25歲以下人群的異質(zhì)性單基因疾病，屬于常染色體顯性遺傳并且無胰島素依賴性、并具有家族聚集性。MODY的發(fā)病主要與葡萄糖激酶和肝細(xì)胞核因子1α（HNF-1α）、肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4α）基因突變相關(guān)，約占MODY案例的80%。
 
　　MODY常被誤診為1型或2型糖尿病。結(jié)果，患者本應(yīng)口服磺脲類藥物便可有效治療時經(jīng)常不恰當(dāng)?shù)慕邮芤葝u素治療。因此，MODY的正確診斷是有效治療及遺傳咨詢及改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本篇綜述旨在通過對MODY常見臨床特征和實驗室特點表述以提高臨床醫(yī)生對MODY的認(rèn)識，使患者及時得到診斷。
 
　　糖尿病主要分為兩類：1型糖尿病和2型糖尿病，兩者均是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。年輕人群（＜25歲）最常見的糖尿病亞型為自身免疫型1型糖尿病。但是，青少年和青壯年2型糖尿病患病率逐漸增加。因此，糖尿病的準(zhǔn)確分類對于患者治療選擇、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥檢查頻率及生活質(zhì)量的改善十分重要。尤其是MODY的準(zhǔn)確診斷，例如，可能原本采用的胰島素治療又轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜请孱愃幬铩?/div>
 
　　單基因糖尿病是用來表述所有由單基因缺陷導(dǎo)致的糖尿病亞型。而MODY是最常見的由單基因缺陷導(dǎo)致的糖尿病，基因突變導(dǎo)致β細(xì)胞的發(fā)育和功能障礙引起疾病表現(xiàn)。
 
　　MODY以家族聚集性的常染色體顯性遺傳為特點，患者通常25歲以前發(fā)病、胰腺自身免疫缺乏（常見于1型糖尿?。┖鸵葝u素抵抗（常見于2型糖尿病）。MODY臨床特點具有1型或2型糖尿病疾病特點，因此MODY常被誤診為1型或2型糖尿病。大部分MODY案例沒有得到診斷。這導(dǎo)致了胰島素和/或胰島素增敏劑口服降糖藥的不恰當(dāng)治療。
 
　　流行病學(xué)
 
　　MODY約占兒童和青年糖尿病的1%-2%，但是以人群為基礎(chǔ)的MODY準(zhǔn)確患病率不易獲得。因為大部分案例誤診為1型或2型糖尿病。英國報告顯示每百萬人群每年最少發(fā)生108例。美國年輕人群報告顯示，每100000個體（＜20歲）增加2.1例。在一項加拿大研究中，MODY的最小發(fā)生率為每100000名兒童（<18歲）每年發(fā)生0.4例。
 
　　MODY的病理生理和臨床表現(xiàn)
 
　　在20世紀(jì)20年代初，MODY被公認(rèn)為一種疾病。從那時起，其病理生理學(xué)的研究不斷得到完善。1928首次提出其為遺傳性糖尿病，1975年，MODY的<25歲以下人群患病且β細(xì)胞缺陷的常染色體顯性遺傳特點被揭示。如今，13種不同的致病基因已被證實與MODY不同亞型相關(guān)。
 
　　MODY最常見的突變基因為肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4α，MODY1）、葡萄糖激酶基因突變（GCK，MODY2）、肝細(xì)胞核因子1α（HNF-1α、MODY3）。以上基因突變均可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能的遺傳性缺陷，但各型在糖尿病發(fā)病年齡、臨床特點及高血糖嚴(yán)重性上存在一定差異。GCK和HNF1α突變約占所有MODY的70%。

　　1、葡萄糖激酶（GCK）基因突變（MODY2）
 
　　GCK是一種己糖激酶，存在于肝臟和胰島細(xì)胞內(nèi)，該酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，是一種葡萄糖代謝的限速酶。胰腺β細(xì)胞內(nèi)，糖代謝和胰島素分泌很大程度上依賴于GCK的活性。同時，GCK被認(rèn)為是β細(xì)胞葡萄糖感受器的重要組成部分。GCK基因突變通過損害β細(xì)胞對葡萄糖的感受功能，導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌不足，這是MODY2的主要代謝缺陷。
 
　　GCK基因突變使得β細(xì)胞對血中葡萄糖濃度變化的敏感度降低，導(dǎo)致只有血糖升高才能促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。此外，MODY2患者還能對非葡萄糖促胰島素分泌劑起反應(yīng)。

　　臨床表現(xiàn)
 
　　GCK基因突變的患者中只有一半是糖尿病患者，而這些患者的糖代謝并非進(jìn)行性。本病有家族性傾向，通常無臨床癥狀和。高血糖發(fā)生早但不嚴(yán)重，通常不會導(dǎo)致長期糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。GCK-MODY發(fā)病率約為1.1/1000。OGTT中血糖增量小于4.6mmol/L可優(yōu)先將要進(jìn)行分子遺傳學(xué)試驗的患者。
 
　　GCK-MODY通常無臨床癥狀，GCK-MODY在無其他癥狀的個體中通常以偶發(fā)空腹高血糖（≥5.5mmol/L見于98%的患者）為表現(xiàn)并且可長期、穩(wěn)定存在數(shù)月到數(shù)年不等?？诜咸烟悄土吭囼炛?h血糖輕度增加：70%的患者低于3mmol/L、95%的患者低于4.6mmol/L。這表明將要進(jìn)行分子遺傳學(xué)試驗的患者可優(yōu)先考慮OGTT中血糖增量是否小于4.6mmol/L。GCK-MODY患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）通常高于正常上限值但很少超過7.5%。GCK-MODY很少與糖尿病相關(guān)的微血管或大血管并發(fā)癥相關(guān)，患者多不需要治療。不過需要注意的是，GCK-MODY患者與一般人患具有相似的多基因2型糖尿病患病風(fēng)險。
 
　　GCK-MODY常發(fā)生于妊娠期間，一般在糖尿病常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn)。估計妊娠糖尿?。℅DM）女性GCK-MODY的患病率為9/1000。GDM鑒別GCK-MODY至關(guān)重要，因為疾病的管理不同。GCK-MODY并不增加女性分娩后2型糖尿病的患病風(fēng)險，通常不需要額外治療且糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險不增加。
 
　　一項以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，患有GCK-MODY的懷孕女性與伴有GDM的懷孕女性相比，空腹血糖水平及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）可作為GCK-MODY的預(yù)測因子。對于懷孕期間BMI正常且空腹血糖水平≥5.5mmol/L的妊娠期女性篩查GCK-MODY，可提高診斷率。

　　2、HNF4α-MODY（MODY1）和HNF1α-MODY（MODY3）
 
　　MODY1的發(fā)病與HNF-4α基因突變相關(guān)。HNF-4α作用包括：①調(diào)節(jié)β細(xì)胞中胰島素基因表達(dá)以及葡萄糖轉(zhuǎn)運和糖代謝酶的基因表達(dá)；②在肝臟則調(diào)節(jié)參與糖、膽固醇和脂肪酸代謝基因的表達(dá)；③此外HNF-4α還參與HNF-1α的表達(dá)。HNF-4α突變可導(dǎo)致脫氧腺嘌呤核苷酸代謝受阻使其濃度升高，同時相應(yīng)的5，-三磷酸衍生物的dATP濃度升高，從而抑制核糖核苷酸還原酶活性，阻斷脫氧腺嘌呤核苷酸前體合成，使DNA復(fù)制受阻。脫氧腺嘌呤核苷對β細(xì)胞的毒性最強，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
 
　　MODY3發(fā)病相關(guān)的的基因是HNF-1α基因。同HNF-4α一樣，HNF-1α在肝臟、腎臟腸及β細(xì)胞中均有表達(dá)，是許多肝臟基因重要的轉(zhuǎn)錄因子。它可改變一些其他基因在不同組織的表達(dá)，包括肝、腎和胰，通過改變胰島素基因表達(dá)影響胰腺胚胎發(fā)育，致使β細(xì)胞發(fā)育不良和進(jìn)行性功能喪失而發(fā)生糖尿病。
 
　　臨床表現(xiàn)
 
　　MODY1和MODY3具有相似的臨床表現(xiàn)。通常在青春期和青年期發(fā)病。臨床表現(xiàn)除血糖升高外，還有脂質(zhì)代謝改變。隨著年齡增長，病情加重也需要胰島素的治療。糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與血糖控制的好壞相關(guān)。MODY1約占所有MODY的3%-5%，大多數(shù)患者在25歲之前發(fā)展為糖尿病。但一些人可到40歲才發(fā)病，可表現(xiàn)呼吸道和消化道癥狀。
 
　　另外，HNF-1α基因突變患者尚表現(xiàn)有腎小管回吸收糖功能障礙，腎糖閾降低，因而患者早期即可出現(xiàn)明顯多尿和多飲癥狀。盡管高血糖明顯，但不發(fā)生酮癥。
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