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無癥狀高尿酸血癥治療新進展

2017-08-03 來源：中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：無癥狀高尿酸血癥是否需要治療？這似乎不是一個問題，因為到目前為止幾乎所有診治指南都說不需要治療，只不過措辭有些不同，理由稍有差別。
　　無癥狀高尿酸血癥是否需要治療？這似乎不是一個問題，因為到目前為止幾乎所有診治指南都說不需要治療，只不過措辭有些不同，理由稍有差別。計有下列說法：①沒有理由治療無癥狀高尿酸血癥，因為：不管高尿酸血癥水平如何，只有少數(shù)患者會出現(xiàn)痛風(fēng)，出現(xiàn)腎結(jié)石的風(fēng)險很低，腎功能不全不能單獨歸咎于高尿酸血癥；②目前沒有足夠的證據(jù)推薦治療無癥狀高尿酸血癥預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病或心血管事件；③降尿酸治療有明顯的不良反應(yīng)，因此不適用治療無癥狀高尿酸血癥患者。
 
　　以上指南的制定大多依據(jù)以前的證據(jù)。既往幾十年來，人們知道高尿酸血癥常合并高血壓、肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、慢性腎臟病等疾病，但認(rèn)為血尿酸升高僅反映胰島素刺激尿酸重吸收，腎功能受損后排泄下降，是繼發(fā)現(xiàn)象，建議除非懷疑患者有痛風(fēng)，在臨床實踐中不必測量尿酸。然而，在過去十幾年中，人們認(rèn)識發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，因為先進的成像技術(shù)、流行病學(xué)和臨床研究的證據(jù)表明，尿酸升高往往發(fā)生在高血壓或代謝綜合征之前，難以用繼發(fā)現(xiàn)象來解釋。
 
　　最近的研究利用高分辨率和高度特異性成像技術(shù)，如雙能CT和超聲，發(fā)現(xiàn)在無癥狀高尿酸血癥患者中，85%~90%的患者在首次痛風(fēng)發(fā)作之前，關(guān)節(jié)和肌腱中就已有尿酸鹽沉積和慢性炎癥了，而且在急性炎癥完全消退后仍持續(xù)存在。因此，有人建議把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間的關(guān)系重新分化為4期，即①高尿酸血癥，無尿酸鹽晶體沉積;②有尿酸鹽晶體沉積，但無痛風(fēng)的臨床癥狀；③間歇性痛風(fēng)；④慢性痛風(fēng)。痛風(fēng)應(yīng)定義為"在組織中存在著非生理性物質(zhì)(尿酸結(jié)晶)，不管是否存在臨床表現(xiàn)"。這個定義適用于確診有尿酸沉積的患者，包括亞臨床、早期和晚期痛風(fēng)。正如血紅蛋白沉著癥，它定義為在靶器官中鐵負(fù)荷超載，而與是否存在癥狀或器官功能障礙無關(guān)。
 
　　尿酸一直被認(rèn)為是惰性的嘌呤代謝終末產(chǎn)物。然而，越來越多的證據(jù)表明慢性高尿酸血癥，除造成體內(nèi)尿酸鹽沉積外，是高血壓以及代謝綜合征、慢性腎臟病與心血管疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥與痛風(fēng)、高血壓、代謝綜合征、慢性腎病、心血管疾病的關(guān)系用下圖表示，一目了然。
 
　　對于已有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥的處理基本上已有共識，但對于無高尿酸血癥的處理意見卻大相徑庭?，F(xiàn)僅就近一二年的部分文獻著重對無癥狀高尿酸血癥的不良作用簡述如下。
 
　　高尿酸血癥與心血管疾病
 
　　1、高尿酸血癥與高血壓：
 
　　高尿酸血癥是高血壓進展的獨立危險因素，這在動物實驗中已是不爭的事實。在大鼠飲食中加入尿酸酶抑制劑(氧嗪酸)誘導(dǎo)輕度高尿酸血癥和高血壓，如同時給予別嘌醇可阻止高血壓的出現(xiàn)。在人體，一個大樣本橫斷面研究，入選136770例日本受試者，結(jié)果表明，高尿酸血癥與高血壓顯著相關(guān)。
 
　　2、高尿酸血癥與胰島素抵抗：
 
　　在一個為期3個月的前瞻性試驗中，73例無癥狀高尿酸血癥患者被隨機分為別嘌呤醇組和對照組。結(jié)果表明別嘌呤醇組血尿酸降低，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗改善，血清hs-CRP減少。與基線相比較，3個月時糖尿病前期患者數(shù)目顯著降低(P<0.01)。提示別嘌呤醇可降低無癥狀高尿酸血癥患者的血尿酸水平，改善胰島素抵抗和全身炎癥情況。
 
　　高尿酸血癥與慢性腎臟疾病
 
　　為探討尿酸與新發(fā)腎臟疾病的關(guān)系，有人對21475名健康志愿者進行了中位數(shù)為7年的前瞻性隨訪。結(jié)果顯示尿酸水平輕度升高[70~89mg/L(注：1μmol/L尿酸=595mg/L尿酸)]新發(fā)腎臟疾病的風(fēng)險增加近1倍，尿酸升高(≥90mg/L)風(fēng)險增加2倍，表明尿酸水平增加是新發(fā)性腎病的獨立風(fēng)險因素。一個大樣本以人群為基礎(chǔ)的真實世界的隊列研究，納入16186例血清尿酸>70mg/L，未用過降尿酸藥物的患者，觀察36個月。研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)治療達到目標(biāo)血清尿酸水平≤60mg/L的患者中，終點事件減少37%[定義為估測腎小球濾過率(eGFR)下降大于基線值的30%]。提示高尿酸血癥是腎功能下降的獨立危險因素。另一個試驗發(fā)現(xiàn)降低無癥狀高尿酸血癥患者的尿酸水平可阻止中、重度慢性腎病患者的eGFR下降。該試驗是一個單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究。入選3期和4期慢性腎臟疾病伴無癥狀高尿酸血癥(尿酸≥70mg/L)患者93例，這些患者被分為接受非布索坦每日40mg或安慰劑治療，觀察6個月。結(jié)果表明治療組血清尿酸水平下降為38mg/L，而對照組為5mg/L。治療組平均eGFR改善3.2ml?min-1?1.73m-2,而對照組減少4.4ml?min-1?1.73m-2(P=0.04)。治療組38%的患者腎功能下降(定義為eGFR下降≥10%基線值)；對照組54%的患者有腎功能下降(P<0.004)。另一個類似的研究回顧性分析了高尿酸血癥伴3期慢性腎病的患者158例，其中65例接受常規(guī)治療和降尿酸治療(組1)，剩余93例僅接受常規(guī)治療(組2)，觀察時間為至少半年。結(jié)果組1比組2結(jié)局好:eGFR相對基線值的變化分別為(-1.19&plusmn;12.07)ml?min-1?1.73m-2和(-7.37±11.17)ml?min-1?1.73m-2(P=0.001)，腎臟疾病進展比例分別為12.3%和27.9%(P=0.01)，提示降尿酸治療顯著延緩慢性腎臟疾病的進展。
 
　　盡管現(xiàn)在尚無共識，然而，越來越多的數(shù)據(jù)表明對無癥狀高尿酸血癥進行降尿酸治療對痛風(fēng)以外的并發(fā)癥的結(jié)局有很好的療效，這就使人們考慮在伴隨其他心血管危險因素時，即使沒有明顯的痛風(fēng)，也開始降尿酸治療。早在2007年英國指南把合并慢性腎臟疾病和使用利尿劑作為降尿酸治療的適應(yīng)證。2010年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會提出血清尿酸水平不低于90mg/L,或達到80mg/L以上同時合并有心血管危險因素者應(yīng)考慮藥物治療，心血管危險因素包括腎臟病、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病和代謝綜合征。2012年中國專家共識小組提出了類似的但更積極的建議，即無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素的，血清尿酸值70~80mg/L，或不合并心血管危險因素的，血清尿酸值70~90mg/L,先行生活方式改善3~6個月，無效開始藥物治療。2014EULAR更新的指南在上述基礎(chǔ)上又提出痛風(fēng)首次發(fā)作時年齡<40歲，血尿酸>80mg/d也是適應(yīng)證。
 
　　尿酸并非像以前認(rèn)為的那樣是一種惰性物質(zhì)，它能降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)水平，刺激氧化應(yīng)激，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致高血壓。此外，尿酸能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和促進腎臟微血管疾病的發(fā)展。一旦形成慢性高尿酸血癥，腎臟的微血管和炎癥變化將導(dǎo)致鹽敏感性高血壓持續(xù)存在，即使糾正尿酸亦難以復(fù)原。尿酸鹽晶體在這方面的作用更強，即使無癥狀的尿酸沉積，用超聲或釓增強磁共振成像也可捕捉到低度炎癥的影像。因此應(yīng)把無尿酸鹽晶體沉積的高尿酸血癥-有尿酸鹽晶體沉積，但無痛風(fēng)的臨床癥狀-間歇性痛風(fēng)-慢性痛風(fēng)看做是一個連續(xù)過程，而不是人為地分為無臨床癥狀和有臨床癥狀兩個階段。幾乎所有診治指南都認(rèn)為對有痛風(fēng)石的患者要進行降尿酸治療?，F(xiàn)在出現(xiàn)一個新問題，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的晶體算不算痛風(fēng)石？或者說多大體積、多大負(fù)荷才算？我們從糖尿病、高血壓的治療中引進了"目標(biāo)治療"，但糖尿病、高血壓不一定要等到出現(xiàn)并發(fā)癥才治療，這方面是否要引進是值得討論的問題。
 
　　高尿酸血癥的治療
 
　　既然無癥狀高尿酸血癥是上述疾病的獨立危險因素，所以需要有選擇的給予干預(yù)。發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥應(yīng)該提出以下問題1、高尿酸血癥的病因是什么？2、有無伴隨疾病存在3、有無導(dǎo)致組織或器官損害？4、若有，應(yīng)如何處理？
 
　　2009年我國多學(xué)科專家在總結(jié)大量流行病學(xué)以及臨床資料的基礎(chǔ)上提出了《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識》，該共識對無癥狀高尿酸血癥患者提出如下治療建議：1、高尿酸血癥治療目標(biāo)值為血尿酸＜300umol/L;2、所有高尿酸血癥患者均需進行生活方式干預(yù)，避免使用引起血尿酸升高的藥物；3、高尿酸血癥有心血管合并癥（包括高血壓、高脂血癥、冠心病、腦卒中以及心力衰竭）和糖耐量異常、糖尿病或腎功能異常時，血尿酸值＞476umol/L給予藥物治療，無合并癥時血尿酸值＞535.5umol/L給予藥物治療；4、積極控制患者并存的心血管危險因素。
 
　　常用降尿酸藥物
 
　　降尿酸藥物包括抑制尿酸生成的藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑）、促進尿酸排泄的藥物、促進尿酸分解的藥物。目前臨床中常用的促進尿酸排泄的藥物是：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮；常用的抑制尿酸生成的藥物是:別嘌醇、非布司他（瑞揚）。
 
　　新型降尿酸藥物非布司他（瑞揚），是一種不同于別嘌呤醇的有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑，作用強于別嘌呤醇，主要通過肝臟代謝，不依賴腎臟排出，對輕中度腎功能不全的患者安全有效。研究表明，非布司他具有較好的降尿酸療效，且明顯優(yōu)于別嘌呤醇，而副作用輕微。與別嘌呤醇比，非布司他是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，不影響體內(nèi)嘌呤和嘧啶代謝的酶活性，這些特性提示該藥將成為對別嘌呤醇不耐受或過敏患者的最佳選擇。此外，對于輕中度腎功能不全的患者，非布司他的劑量無需調(diào)整。
 
　　展望
 
　　目前國際上已就降尿酸治療和預(yù)防性治療達成相對共識。但有些患者臨床缺乏急性臨床癥狀，如何早起發(fā)現(xiàn)這類患者？其治療評價指標(biāo)如何？如果降尿酸治療后血尿酸水平恢復(fù)正常、且停藥后能夠積極監(jiān)測以維持在目標(biāo)水平以下，是有仍有必要終生用藥？這些問題值得進一步探討。
 
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