奧希替尼（AZD9291），商品名泰瑞沙，適用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時或治療后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR-T790M突變陽性的，局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

作為第三代EGFR-TKI藥物，奧希替尼的出現(xiàn)，及時解決了肺癌患者一、二代藥物耐藥的問題。但盡管如此，患者使用奧希替尼一段時間后仍然會出再次耐藥的情況。到那個時候該怎么辦？本文結(jié)合國內(nèi)診療規(guī)范和國際研究成果，梳理了奧希替尼耐藥的發(fā)生機(jī)理和發(fā)生后的應(yīng)對方案，希望能為有需要的患者提供幫助。

奧希替尼的治療原理

癌癥的本質(zhì)是一種基因病，幾乎所有的癌癥，都起源于細(xì)胞本身的基因變異導(dǎo)致的生長失控。

在肺癌中，有一種分類叫做EGFR基因突變型肺癌，它在我國的肺癌患者中很常見。一項(xiàng)研究顯示，51.4%的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，在不吸煙腺癌患者中更是高達(dá)60%。

EGFR基因的作用是控制細(xì)胞合成一種叫表皮細(xì)胞生長因子受體的細(xì)胞“零件”，這種“零件”就是EGFR，它原本的作用是與體液中的表皮生長因子（EGF，一種促進(jìn)細(xì)胞分裂的多肽）結(jié)合，從而啟動一系列生化反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞合成DNA和進(jìn)行有絲分裂。

當(dāng)細(xì)胞的EGFR基因發(fā)生突變，細(xì)胞合成的EGFR就會出現(xiàn)問題，持續(xù)向細(xì)胞發(fā)送分裂“信號”，導(dǎo)致細(xì)胞無限制地增殖，并且逃避凋亡。其結(jié)果就是惡性腫瘤。

為了治療這種肺癌，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)明了三代專門抑制突變型EGFR的藥物——EGFRTKIs。它們可以針對突變的不同類型，靶向結(jié)合癌細(xì)胞上的EGFR，從而達(dá)到控制腫瘤生長、阻止腫瘤血管生成并誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰亡的作用。

在奧希替尼誕生之前，第一代和第二代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的應(yīng)用，已經(jīng)將具有EGFR突變(除20號外顯子插入突變)的非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期，從化療能達(dá)到的5個月延長至9個月以上。

盡管EGFRTKIs的出現(xiàn)給肺癌治療帶來了革命性的突破，但患者在接受EGFRTKIs治療9~11個月后疾病仍會進(jìn)展。其中有超過60%的患者是因?yàn)镋GFR基因產(chǎn)生了新的突變——T790M突變。這種突變進(jìn)一步改變了EGFR的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致患者對第一代或第二代TKIs耐藥。

第三代TKIs奧希替尼的出現(xiàn)，正是為了解決這個的問題。奧希替尼是不可逆的EGFR抑制劑，可抑制EGFR-TKI敏感和T790M耐藥突變導(dǎo)致的癌癥進(jìn)展，同時也能針對19、21號外顯子突變。研究顯示奧希替尼給患者的帶來的中位無進(jìn)展生存期高達(dá)18.9個月，而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2個月。EGFR突變型肺癌患者的壽命，再次延長了8個月！

2019年NCCN指南、歐洲EMSO指南、泛亞EMSO指南及日本肺癌指南，已經(jīng)在更新中一致推薦奧希替尼作為EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的一線首選用藥，體現(xiàn)了全球醫(yī)生患者對該藥的認(rèn)可。

2017年5月泰瑞沙在中國正式上市。2018年10月，泰瑞沙進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，并且價(jià)格下降了70%，讓更多國人可以用得起這種“救命藥”。

盡管奧希替尼解決了T790M突變導(dǎo)致的一、二代TKIs耐藥，但應(yīng)用一段時間之后，再次發(fā)生的耐藥仍然是一個不可避免的問題。

奧希替尼的耐藥機(jī)制

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列奧希替尼的耐藥機(jī)制，常見的類型有EGFRC797S突變、MET基因擴(kuò)增等，主要包含以下三類：

1、EGFR基因再次突變

奧西替尼通過不可逆地結(jié)合于EGFRC797位點(diǎn)，克服了T790M突變產(chǎn)生的耐藥。而用藥一段時間后，繼發(fā)的EGFR基因C797S突變會再次產(chǎn)生耐藥。當(dāng)T790M與C797S突變同時發(fā)生時，分為兩種情況，順式突變（突變位于相同等位基因）和反式突變（突變位于不同等位基因）。

此外，在治療過程還可能會產(chǎn)生其他EGFR第二位點(diǎn)突變，包括EGFRL718Q，L844V，L798I，L692V，E709K等。不同TKIs對于EGFR第二位點(diǎn)突變型的敏感性以及用藥順序?qū)χ委熃Y(jié)果的影響還有待進(jìn)一步研究。

2、與其他旁路通路相關(guān)的耐藥機(jī)制

除了EGFR多位點(diǎn)突變所產(chǎn)生的耐藥，還有部分在EFGRTKIs使用早期就已產(chǎn)生耐藥性的患者，可能存在其他旁路通路的激活。尤其是T790M突變克隆減少甚至被完全清除后，腫瘤細(xì)胞仍持續(xù)增值，表明其存在其他耐藥機(jī)制或者依賴于EGFR之外的其他通路。

具體可能包含EGFR擴(kuò)增，HER2擴(kuò)增，MET擴(kuò)增，HGF表達(dá)，PIK3CA突變，PTEN缺失，KRAS突變，NRAS突變，BRAF突變，MAPK1/AKT3過表達(dá)，F(xiàn)GF2-FGFR1環(huán)突變，IGF1R激活、基因融合，以及RB1/p53缺失等。

3、小細(xì)胞轉(zhuǎn)化

患者從非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化成了小細(xì)胞肺癌，從而發(fā)生的耐藥。

這么多的機(jī)制，每一樣都足以引發(fā)奧希替尼耐藥，除此之外，一個患者身上常?？梢杂袃煞N或更多機(jī)制同時存在，幾十位耐藥患者中可能存在幾十種不同的機(jī)制組合，這無疑大大增加了科研難度。

奧希替尼耐藥的治療方案

癌癥固然可惡，我們的醫(yī)生和科研人員也不是吃素的。在他們的不懈努力下，幾乎每個月，都會有新的研究進(jìn)展見諸報(bào)端，每一天每一秒，我們都向攻克這一難題又邁進(jìn)了一步。奧希替尼耐藥，絕不是肺癌治療之路的終點(diǎn)！

發(fā)生奧希替尼耐藥不要怕，下面四個絕招，可助肺癌患者一臂之力：

第一招：基因檢測回馬一槍

再做一次基因檢測！再做一次基因檢測！再做一次基因檢測！

因?yàn)檎业綂W希替尼耐藥的真正原因，才能在下一步的治療中有的放矢，事半功倍。值得注意的是，穿刺活檢取得的腫瘤組織有限，有時并不能反映患者腫瘤的全貌，如果有條件最好同時進(jìn)行組織活檢和ctDNA檢測，兩種活檢方式取長補(bǔ)短，相互印證方能取得完善的腫瘤信息，讓它的弱點(diǎn)暴露無遺。

第二招：組合療法見招拆招

再次進(jìn)行基因檢測后，如果找到新的靶點(diǎn)，就可以考慮相應(yīng)靶點(diǎn)的藥物治療。但是很多仍處于摸索階段，沒有大宗的研究證實(shí)，我們可以根據(jù)目前得到的一些證據(jù)來選擇用藥。