2015年10月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝損傷學(xué)組發(fā)布了我國第一部《藥物性肝損傷（DILI）診治指南》（以下簡稱《指南》），各學(xué)會結(jié)合《指南》和各自專業(yè)的特點，又分別出臺了相關(guān)的指南共識。這些指南共識的陸續(xù)更新，有力地推動了各臨床專業(yè)對DILI的了解和重視，促進了臨床診療過程中DILI診斷和防治的規(guī)范化。 

從DILI的臨床治療和預(yù)防性用藥的角度看，大家最為關(guān)注、討論最為熱烈、最希望得到更為細(xì)致建議的是《指南》第6條和第11條。通過不斷的交流、學(xué)習(xí)和思考，筆者形成了一些較為具體的看法，供大家參考、批評和指正。

先回顧一下《指南》第6和第11條推薦意見[1]：

推薦意見6：DILI的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物。對固有型DILI可停藥或減少劑量。（推薦級別1A）

推薦意見11：「輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素，膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持（推薦級別2B）。不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用；也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生（推薦級別2B）。

討論1：發(fā)生藥物性肝損傷后，停藥還是不停？

DILI治療原則最重要的一條是「停藥」。但對「停藥」的理解，不能絕對化。對于原發(fā)疾病有替代治療方案的情況而言，應(yīng)當(dāng)停用導(dǎo)致肝損傷的藥物，改用肝損傷風(fēng)險較小的替代治療方案。但在臨床上我們經(jīng)常會遇到既有較重的原發(fā)性疾?。ㄈ纾航Y(jié)核病或惡性腫瘤），又有較重DILI、且沒有針對原發(fā)性疾病的理想替代治療方案的病人（如：抗結(jié)核或抗腫瘤藥物），此時要不要繼續(xù)應(yīng)用肝損傷藥物？

如果繼續(xù)用藥，則DILI可能會持續(xù)加重；如果停藥，又擔(dān)心結(jié)核病或惡性腫瘤進展。此時就需要權(quán)衡停藥和繼續(xù)用藥的利弊，進行兩種風(fēng)險的控制。實際上DILI治療原則中針對上述情況有一個重要補充說明就是要「權(quán)衡利弊」。以結(jié)核病為例，以下思路可供參考（圖2）。

那么，什么時候該停藥呢？目前在真實臨床背景中尚無絕對、統(tǒng)一的停藥指征。許多臨床醫(yī)師在發(fā)現(xiàn)血清ALT≥2～3倍正常上限值（ULN）時就匆忙停用可疑傷肝藥物了，這可能會導(dǎo)致很多處于「適應(yīng)」?fàn)顟B(tài)的患者被誤認(rèn)為是「易感」患者。

為了避免這種情況，2011年以后國際上將肝細(xì)胞損傷型DILI的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)提高至ALT≥5ULN。但對于對原發(fā)疾病不可替代的治療藥物而言，初次發(fā)現(xiàn)ALT≥5ULN也不一定必須立即停藥。這種情況下，美國食品與藥品管理局（FDA）關(guān)于藥物臨床試驗中因肝損傷而需要立即停藥的建議標(biāo)準(zhǔn)可供參考。

美國食品與藥品管理局（FDA）關(guān)于藥物臨床試驗中因肝損傷而需要立即停藥的建議標(biāo)準(zhǔn)：

ALT或AST>8ULM；

ALT或AST>5ULN，持續(xù)2周；

ALT或AST>3ULN，且TBiL>2ULN或INR>1.5；

ALT或AST>3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多>5%。

若滿足以上的情形者一，不論原發(fā)疾病風(fēng)險如何，均應(yīng)考慮停藥。若未達到這些標(biāo)準(zhǔn)，而傷肝藥物對原發(fā)病的治療又極其重要，可考慮減量應(yīng)用。

討論2：需要預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝利膽藥物來減少DILI的發(fā)生嗎？

目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物來降低DILI發(fā)生風(fēng)險的多中心大樣本隨機對照研究（RCT），因此指南對預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見級別為「弱推薦、中等質(zhì)量（2B）」[3]。

而在關(guān)于應(yīng)用抗炎保肝藥物預(yù)防DILI的多個研究結(jié)果提示：預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇片在結(jié)核?。ǔ踔危┖喜⒒A(chǔ)肝病患者中有一定價值[4]；預(yù)防性應(yīng)用異甘草酸鎂對細(xì)胞毒性藥物（順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺或吉西他濱化療）引起的急性DILI有一定的預(yù)防效果[5]；預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇片（75mg/d）可降低老年腫瘤患者化療相關(guān)DILI的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[6]。

上述研究一方面提示，針對不同種類的疾病和不同背景的人群，預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的必要性是不一樣的，因此是否需要進行預(yù)防性抗炎保肝治療應(yīng)視具體情況而定。

對于治療過程中DILI發(fā)生概率不大、肝損傷程度多較輕的情況，例如大多數(shù)抗結(jié)核治療的患者，一般沒有必要給予預(yù)防性抗炎保肝藥物，但需在治療過程中注意監(jiān)測以識別少數(shù)DILI高?；颊卟⒓皶r加以抗炎保肝治療；

而對出現(xiàn)DILI概率較大、特別是肝損傷可能較重的情況，例如應(yīng)用某些肝毒性較高的化療方案或存在某種程度的基礎(chǔ)肝病時，尤其是年齡較高的這類患者，可考慮預(yù)防性適當(dāng)應(yīng)用抗炎保肝藥物。

另一方面，由于上述研究針對的疾病種類和人群背景不一，對DILI診斷和嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)也不一，在研究設(shè)計時未能充分考慮DILI的「適應(yīng)」現(xiàn)象，因此今后亟需在統(tǒng)一的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)下開展相關(guān)評估，獲取循證醫(yī)學(xué)級別更高的證據(jù)。

綜上分析，對于DILI的預(yù)防性用藥，可參考以下建議：

（1）預(yù)防DILI的首要原則是盡量避免使用有明確肝毒性的藥物，特別是避免多種肝毒性藥物的聯(lián)用，除非特別需要。對有基礎(chǔ)肝病或既往發(fā)生過DILI者，尤應(yīng)注意。

（2）對于出現(xiàn)DILI概率不太高、DILI嚴(yán)重程度多較輕的情況，一般不建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物，但應(yīng)注意監(jiān)測肝臟生化指標(biāo)的動態(tài)變化。例如在抗結(jié)核治療的前3個月，應(yīng)加強生化監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)肝損傷并治療。

（3）對于高概率出現(xiàn)急性DILI的情況，可給予預(yù)防性保肝治療。也可先密切監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)DILI苗頭，及時給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煛?/p>

（4）若給予預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物，其療程根據(jù)肝毒性藥物的療程和肝損傷的類型、程度及持續(xù)時間而定。

討論3：是否可以聯(lián)合應(yīng)用2種以上的抗炎保肝利膽藥物？

我國批準(zhǔn)進入臨床應(yīng)用的抗炎保肝藥物種類眾多，作用機制各有特點，臨床上聯(lián)合應(yīng)用2種不同作用機制抗炎保肝藥物的現(xiàn)象非常普遍，但聯(lián)合應(yīng)用≥3種抗炎保肝藥物在大多數(shù)情況下是不必要或不合理的。過多的聯(lián)合用藥，缺乏充分的理論基礎(chǔ)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不僅起不到更好的保護肝細(xì)胞的作用，反而可能加重肝臟負(fù)擔(dān)和遭受不必要的經(jīng)濟損失。因此《指南》不推薦2種以上（亦即≥3種）抗炎保肝利膽藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

個人認(rèn)為，對于單純ALT輕度升高（ALT1-3ULN）且不伴明顯乏力和消化道癥狀以及凝血功能減退者，通常應(yīng)用一種抗炎保肝藥物就可以滿足需要。

下列情況可考慮2種機制不同的抗炎保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用：

（1）ALT1～3ULN且伴有乏力和消化道癥狀或凝血功能下降；

（2）ALT≥3ULN，尤其是ALT≥5ULN時；

（3）ALT升高伴AST升高時。

例如，我個人對門診患者常用的口服聯(lián)合方案有雙環(huán)醇+水飛薊素、雙環(huán)醇+甘草酸制劑、雙環(huán)醇+多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素+甘草酸制劑等，根據(jù)患者是否對快速降酶有特別要求、是否存在高血壓病、是否對某種藥物過敏、是否存在低鉀血癥或低鈉血癥等不同情況酌情加以選用。

下列情況可考慮3種作用機制不同的抗炎保肝利膽藥物聯(lián)合應(yīng)用：

（1）同時有肝細(xì)胞損傷和膽管細(xì)胞損傷的混合型肝損傷，尤其是出現(xiàn)膽紅素水平升高者，可根據(jù)ALT（和/或AST）、ALP（和/或GGT）及膽紅素水平升高的相對幅度，酌情聯(lián)用2種抗炎保肝藥物+1種利膽藥物（例如熊去氧膽酸），或1種抗炎保肝藥物+2種利膽藥物（例如熊去氧膽酸+腺苷蛋氨酸）；

（2）土三七等引起的肝竇阻塞綜合征（HSOS），基本治療方案可酌情考慮1種抗炎保肝藥物+1種利膽藥物+1種抗凝劑。

上述建議乃是基于《指南》對聯(lián)合用藥的基本推薦意見和個人臨床實踐經(jīng)驗的結(jié)合，不同臨床醫(yī)師可能有各自的用藥習(xí)慣和偏好，但均應(yīng)當(dāng)遵循《指南》的基本指導(dǎo)精神。目前關(guān)于DILI的前瞻性臨床研究正在進行中，其中包括多種抗炎保肝利膽藥物的臨床應(yīng)用問題，希望這些前瞻性研究在不久的將來能夠提供抗炎保肝利膽藥物合理聯(lián)用的更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。