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抗纖維化治療的現(xiàn)狀與展望

摘要:肝纖維化是各種慢性肝病進展至肝硬化、肝癌的重要環(huán)節(jié)?!案鞣N原因?qū)е碌母尾?,或許殊途同歸,反復(fù)炎癥壞死、纖維化,最后進展至肝硬化、肝癌。在這個過程中,炎癥是最重要的環(huán)節(jié),而肝纖維化也是導(dǎo)致肝硬化最重要的一個環(huán)節(jié)?!?/div>

   抗纖維化治療的現(xiàn)狀與展望

  一、肝纖維化機制與抗纖維化治療的重要性
 
  王貴強教授首先簡要介紹了目前研究證明的肝纖維化的機制,即炎癥促進星狀細胞的活化,導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生,這個過程涉及肝固有細胞及浸潤的炎細胞等多個因素。在肝病的治療策略上,除病因治療外,抑制肝臟炎性反應(yīng)、促進肝細胞修復(fù)和再生、阻斷纖維化發(fā)生和發(fā)展也非常重要。
 
  “肝臟有慢性炎癥,就一定有肝纖維化病變”,王貴強教授引用了美國肝病研究學(xué)會前主席ScottFrideman教授的話,同時借肝臟病學(xué)權(quán)威HansPropper教授提出的觀點“誰能阻止肝纖維化的發(fā)生,誰就能治愈大量的肝病患者”,強調(diào)了抗纖維化治療的重要性。
 
  就HBV感染者而言,研究數(shù)據(jù)顯示:單純抗病毒治療一年,僅1/3~1/2患者肝纖維化Ishak評分有改善;而延長至5~6年的長期抗病毒治療,肝纖維化改善率也僅50%~88%??梢?,抗病毒治療對肝纖維化的改善并不理想,雖然抗病毒是關(guān)鍵,但僅僅抗病毒是不夠的。
 
  王貴強教授指出:“抗病毒治療不能解決所有問題,抗病毒治療3~5年肝纖維化只有部分改善,所以需要積極開發(fā)抗纖維化藥物,如目前比較認可的安絡(luò)化纖丸等中藥治療,需要我們進一步地評估其有效性。”
 
  二、安絡(luò)化纖丸能明顯改善肝纖維化及其作用機制
 
  1、2017年發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》推薦安絡(luò)化纖丸用于改善患者肝硬化、肝纖維化。較早期的研究顯示,使用安絡(luò)化纖丸治療6個月后“肝纖四項”都明顯改善,有16例兩次肝穿的病例,組織學(xué)肝纖維化分級都明顯好轉(zhuǎn)。
 
  2、王貴強教授著重介紹了由北京大學(xué)第一醫(yī)院和北京友誼醫(yī)院尤紅教授牽頭的“十二五”重大專項課題“建立HBV相關(guān)肝臟纖維化無創(chuàng)診斷標準/模型的研究”,聯(lián)合全國三十余家中心,預(yù)計納入2000例患者。該課題以恩替卡韋作為抗病毒治療基礎(chǔ),以安絡(luò)化纖丸作為抗纖維化藥物,聯(lián)合用藥共計295例。
 
  目前的數(shù)據(jù)顯示,無創(chuàng)FibroScan值≥9kPa的患者,相比于單用恩替卡韋,恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療一年半后的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率高達94%(76.6%vs.94.0%,P=0.032)。
 
  肝穿基線F≥3顯著肝纖維化患者,“逆轉(zhuǎn)+穩(wěn)定率”在聯(lián)合組為86.6%,單藥組為68.4%,聯(lián)合組高于單藥組18.2%。肝穿基線F≥4嚴重肝纖維化患者,“逆轉(zhuǎn)率”在聯(lián)合組為54.3%,單藥組為30%,聯(lián)合組高于單藥組24.3%。
 
  3、由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院池曉玲教授牽頭的“十二五”中藥組課題“中醫(yī)辨證施治阻斷乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的研究”選取輕度纖維化的患者,180例納入安絡(luò)化纖單藥治療組,90例納入空白對照組。治療48周后,安絡(luò)化纖單藥組的FibroScan值明顯下降(5.63kPavs.6.54kPa,P=0.036)。二次肝穿顯示,安絡(luò)化纖治療48周,治療組肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率37.7%,對照組逆轉(zhuǎn)率19.5%,較對照組提高18.2%(37.7%vs19.5%,P=0.037)。
 
  4、最近,在《中華肝臟病雜志》上發(fā)表的由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝院士、劉學(xué)恩教授等人對安絡(luò)化纖丸對肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β1及相應(yīng)信號通路的影響研究顯示,安絡(luò)化纖丸可抑制TGF-β生成及相應(yīng)Smads信號通路的影響,從而抑制肝星狀細胞激活而發(fā)揮抗纖維化的作用。
 
  目前已知TGF-β是作用最強的促纖維化因子。研究將27只雄性wistar大鼠隨機分為對照組、模型組和治療組(n=9),其中模型組和治療組大鼠腹腔注射40%CCl42ml/kg、對照組大鼠腹腔注射等滲鹽水,每周2次,共6周。從建模第4周開始,治療組大鼠每日灌胃安絡(luò)化纖丸溶液(濃度為0.15g/ml),其他兩組大鼠灌胃等滲鹽水,共6周。治療3周和6周取血檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。治療6周結(jié)束后,取大鼠肝組織進行病理組織學(xué)評價,同時用熒光定量PCR法檢測肝組織轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)和Smads基因mRNA表達水平,用蛋白印跡法檢測TGFβ1蛋白表達水平。
 
  結(jié)果,模型組大鼠肝組織TGF-β1mRNA表達水平較正常對照組顯著升高(P<0.05),而治療組大鼠經(jīng)安絡(luò)化纖丸溶液灌胃治療6周后,肝組織TGF-β1mRNA的表達水平顯著低于模型組(P=0.025)。肝組織TGF-β1蛋白免疫印跡結(jié)果顯示:在第9周末時,模型組合治療組大鼠肝組織TGF-β1蛋白表達顯著高于對照組(P<0.05);經(jīng)安絡(luò)化纖丸治療6周后,治療組大鼠肝組織TGF-β1蛋白表達受到抑制,顯著低于模型組(P<0.01)。

  三、國際抗纖維化藥物研究現(xiàn)狀
 
  目前,抗肝纖維化治療的靶點較多,國外針對丙型肝炎、乙型肝炎,以及脂肪性肝病、藥物性肝損傷的抗纖維化研究正在開展中,部分Ⅱ期和Ⅲ期研究較具前景,但總體而言沒有獲得可喜的結(jié)果,“而中國的中草藥已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗,我們應(yīng)該把這些藥物拿來做很好的臨床研究,證明它的有效性。”
 
  四、小結(jié)
 
  王貴強教授在作報告總結(jié)時指出:①抗病毒治療是控制慢性乙型肝炎治療進展的關(guān)鍵,可以有效降低肝硬化和HCC的發(fā)生率;②但抗病毒治療對肝纖維化進展的控制仍不滿意,需要研究抗纖維化治療藥物;③安絡(luò)化纖丸作為抗纖維化藥物有較好的臨床研究證據(jù),期待重大專項課題的最終研究結(jié)果。
 
  最后,莊輝院士對專題研討會進行了點評,他強調(diào):①“十二五”課題開始重視肝硬化的研究,針對病毒性肝炎,抗病毒治療結(jié)合抗纖維化治療才能提高肝纖維化逆轉(zhuǎn)率;②國外學(xué)者也開始重視抗肝纖維化治療,開展了Ⅰ期、Ⅱ期,甚至Ⅲ臨床試驗,但臨床上尚沒有可應(yīng)用的抗纖維化藥物,目前只有我國的中藥用于臨床抗纖維化治療;③2017年發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》將安絡(luò)化纖丸推薦為纖維化逆轉(zhuǎn)用藥。
 
  安絡(luò)化纖丸已參與兩項“十二五”重大專項課題研究,目前看結(jié)果很好,樣本量不小,結(jié)果一致:①西醫(yī)組,抗病毒治療聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療一年半兩次肝穿,肝穿基線F≥4嚴重肝纖維化患者,“逆轉(zhuǎn)率”聯(lián)合組54.3%,單藥組30%,聯(lián)合組高于單藥組24.3%;②中醫(yī)組,二次肝穿顯示,安絡(luò)化纖丸治療48周,治療組肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率37.7%,對照組逆轉(zhuǎn)率19.5%,較對照組提高18.2%。同時,莊輝院士所在實驗室開展的一項“十二五”課題,即安絡(luò)化纖丸對肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β1及相應(yīng)信號通路的影響研究,證實安絡(luò)化纖丸可以降低轉(zhuǎn)氨酶,使肝纖維化程度降低。
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