膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的發(fā)病率很高，Curl等對(duì)31516例關(guān)節(jié)鏡手術(shù)病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有19827例存在53569處軟骨損傷；Widuchowski等研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的病灶常位于髕骨關(guān)節(jié)面及股骨內(nèi)側(cè)髁，OuterbridgeⅡ級(jí)損傷最為多見(jiàn)。因軟骨組織缺乏血供，且高度分化的軟骨細(xì)胞缺乏遷移、增殖的能力，故軟骨組織損傷后極難修復(fù)。另外，關(guān)節(jié)軟骨組織一旦損傷，將會(huì)導(dǎo)致級(jí)聯(lián)放大關(guān)節(jié)損害，最終發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）。

2014年，國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)（OARSI）更新了膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療指南，其全面總結(jié)了目前31種保守治療方法的機(jī)制及評(píng)定推薦等級(jí)，建議膝OA應(yīng)規(guī)范化治療。雖然這些保守治療方法已在臨床上應(yīng)用多年，但是仍沒(méi)有一種能夠使軟骨損傷獲得真正意義上的治愈。因此，研究者們開(kāi)始轉(zhuǎn)向生物制劑領(lǐng)域，如干細(xì)胞、富血小板血漿，并已將其應(yīng)用于臨床，希望能獲得突破。

非手術(shù)治療包括非藥物及藥物治療，為膝OA的基礎(chǔ)治療措施，適用于早、中期及存在手術(shù)禁忌的膝OA患者。目前，盡管?chē)?guó)內(nèi)外均有骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)應(yīng)用指南，但在我國(guó)的臨床實(shí)踐中，部分醫(yī)生卻未很好地遵循指南意見(jiàn)進(jìn)行合理、規(guī)范治療；而大部分老年患者則篤信傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，將骨關(guān)節(jié)炎誤認(rèn)為是“風(fēng)濕病”，一方面熱衷于服用藥湯、熏蒸等療法“祛濕”治病根，另一方面堅(jiān)持高強(qiáng)度負(fù)重體力勞作。董雪等研究顯示，我國(guó)門(mén)診的膝OA治療措施是以成分復(fù)雜的中成藥治療為主，忽略了理療及運(yùn)動(dòng)療法。因此，開(kāi)展教育宣傳以提高患者對(duì)膝OA的認(rèn)識(shí)，制定推廣行業(yè)指南并解釋詳細(xì)的實(shí)施方法，可大幅提高治療膝OA的水平，這不僅是廣大患者的需求，同樣也是醫(yī)務(wù)工作者的愿望和使命。

本文以“骨關(guān)節(jié)炎”、“膝關(guān)節(jié)”、”保守治療“、“osteoarthri?tis”、“cartilagedegeneration”、“knee”、"conservativemanage?ment”作為關(guān)鍵詞，在CNKI、維普、Pubmed、ScienceDirect數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并重點(diǎn)選擇近5年文獻(xiàn)，著重對(duì)目前膝OA保守治療方法的作用機(jī)制、臨床療效及注意問(wèn)題作一綜述，希望能對(duì)此病的一些疑問(wèn)和爭(zhēng)議作出解答。

功能鍛煉及理療

功能鍛煉被認(rèn)為是膝OA保守治療的首選方法，具有緩解疼痛、提高關(guān)節(jié)活動(dòng)功能的療效；其短期療效確切，但長(zhǎng)期（超過(guò)治療后6個(gè)月）療效會(huì)逐漸減低。功能鍛煉的作用機(jī)制可歸納為5大因素。（1）神經(jīng)肌肉因素：強(qiáng)壯的肌肉可穩(wěn)定關(guān)節(jié)、減緩肌肉本體感覺(jué)的衰退，有利于維持關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)時(shí)的平穩(wěn)、預(yù)防肌肉痙攣、吸收負(fù)重壓力；（2）關(guān)節(jié)周?chē)蛩兀涸黾禹g帶及肌腱活動(dòng)柔韌性、提高骨密度；（3）關(guān)節(jié)內(nèi)因素：改善關(guān)節(jié)軟骨代謝、促進(jìn)血液循環(huán)，有利于清除關(guān)節(jié)液及滑膜的炎性物質(zhì)、泵壓關(guān)節(jié)液給軟骨組織作為營(yíng)養(yǎng)；（4）患者一般情況：有利于改善并發(fā)疾病病情、減肥可減輕關(guān)節(jié)負(fù)重；（5）社會(huì)因素：提高患者的幸福感及價(jià)值感，減少抑郁情緒。

Juhl等總結(jié)既往研究經(jīng)驗(yàn)指出，有氧運(yùn)動(dòng)（跑步、踩單車(chē)、水上運(yùn)動(dòng)）、抗阻鍛煉（肌力訓(xùn)練）及健身操（太極、瑜伽）對(duì)緩解關(guān)節(jié)疼痛及提高活動(dòng)功能有同等療效，但是采用單一類(lèi)型鍛煉方法的效果優(yōu)于混用多類(lèi)，且不應(yīng)在同一天采用兩種鍛煉方法。由于每種鍛煉方法的頻率、持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度均不一致，所以很難對(duì)各方法的運(yùn)動(dòng)量做出最佳指導(dǎo)。Bennell等研究認(rèn)為，按計(jì)劃每天進(jìn)行至少3次或每周至少12次的同一類(lèi)型鍛煉療效較好，每周進(jìn)行中、高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)間最好累計(jì)達(dá)300min（高齡者為150min）。也有學(xué)者對(duì)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行相關(guān)研究，他們將膝OA患者分為3組，分別接受高強(qiáng)度抗阻鍛煉（34例，阻力為60%的最大抗阻負(fù)荷）、低強(qiáng)度抗阻鍛煉（34例，阻力為10%的最大抗阻負(fù)荷）和空白對(duì)照組（不進(jìn)行抗阻鍛煉），隨訪8周，結(jié)果顯示高、低強(qiáng)度組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高強(qiáng)度組的疼痛及功能評(píng)分改善幅度稍優(yōu)于低強(qiáng)度組。因此，醫(yī)生的監(jiān)督及疏導(dǎo)、患者的堅(jiān)持、社會(huì)的鼓勵(lì)對(duì)提高治療膝OA的長(zhǎng)期療效非常重要。

物理治療指利用物理因素作用于人體，使其產(chǎn)生有利的反應(yīng)，消除致病因素，改善病理過(guò)程，達(dá)到治病目的。目前，用于治療膝OA的理療方式繁多，因其治療費(fèi)用低、無(wú)明顯不良反應(yīng)而受到患者青睞。Larmer等根據(jù)全球17個(gè)臨床應(yīng)用指南的推薦程度將理療總結(jié)為：強(qiáng)烈推薦（手法治療、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、水療）、推薦（熱透療法、電刺激、膠布貼扎）、謹(jǐn)慎使用（超聲、夾板）、不推薦（激光、磁療、針灸、推拿按摩）。手法治療可松解關(guān)節(jié)粘連、減少軟組織攣縮及纖維化、中斷炎性反應(yīng)、減低關(guān)節(jié)痛覺(jué)敏感度，故可緩解疼痛、提高關(guān)節(jié)活動(dòng)度及靈活性；其中關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)作用效果最為顯著。

Moss等比較接受大幅度（MaitlandⅢ級(jí)）、小幅度（MaitlandⅠ/Ⅱ級(jí)）和未接受關(guān)節(jié)松動(dòng)治療患者的術(shù)后疼痛評(píng)分，結(jié)果顯示未接受治療者較接受大、小幅度聯(lián)合治療者的疼痛評(píng)分高3～4倍。電刺激治療包括干擾電療、神經(jīng)肌肉電刺激和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激，其中以經(jīng)皮神經(jīng)電刺激為優(yōu)。一項(xiàng)多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，干擾電療、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激和熱透療法均能改善關(guān)節(jié)的VAS、WOMAC評(píng)分及步行距離。

Ali等采用隨機(jī)對(duì)照法比較關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)與經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的療效，隨訪1年，結(jié)果顯示，與治療前相比兩者均有良好療效，但關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)的WOMAC評(píng)分優(yōu)于經(jīng)皮神經(jīng)電刺激。

鎮(zhèn)痛藥物

因約80%膝OA患者存在影響日?；顒?dòng)的反復(fù)、持續(xù)性疼痛，故服用止痛藥是常用的提高患者生活質(zhì)量的方法。對(duì)乙酰氨基酚，因價(jià)格低廉和安全性高而成為口服鎮(zhèn)痛藥的首選，如使用得當(dāng)，可長(zhǎng)期服用。乙酰氨基酚的作用機(jī)制是抑制中樞環(huán)氧化酶活性，主要選擇性抑制COX?2。盡管其是較安全的鎮(zhèn)痛藥物，但仍會(huì)產(chǎn)生如延長(zhǎng)華法林的半衰期、損害肝臟等不良反應(yīng)。當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)，國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)推薦改用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。

NSAIDs主要包括以下幾類(lèi)：丙酸類(lèi)衍生物（萘普生、布洛芬、酮布芬）、乙酸類(lèi)衍生物（吲哚美辛、雙氯芬酸）、烯醇酸衍生物（吡羅昔康）、滅酸酯類(lèi)（甲氯滅酸鹽）、選擇性COX?2抑制劑（塞來(lái)昔布）等。NSAIDs作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶活性，減少炎性反應(yīng)過(guò)程中前列腺素的生產(chǎn)。但目前大多數(shù)NSAIDs為非選擇性抑制劑，因此存在上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有上消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議可加用胃黏膜保護(hù)劑，或選用外用NSAIDs、選擇性COX?2抑制劑。

選擇性COX?2抑制劑的鎮(zhèn)痛效果與非選擇性NSAIDs相當(dāng)，雖然其有更低的消化道不良反應(yīng)，但價(jià)格昂貴且有冠狀動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)在充分評(píng)估患者消化道出血與冠狀動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重后，再慎重做出選擇用藥。外用NSAIDs藥物（如雙氯芬酸）的鎮(zhèn)痛效果與相應(yīng)口服藥物相當(dāng)，而致全身作用及不良反應(yīng)更少；其通過(guò)皮膚滲入淺層組織，甚至能進(jìn)入深層組織和循環(huán)系統(tǒng)，以抑制過(guò)氧化物酶活性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)上述鎮(zhèn)痛藥物對(duì)患者無(wú)效且又無(wú)手術(shù)適應(yīng)證時(shí)，可使用阿片類(lèi)藥物，但這類(lèi)藥物不良反應(yīng)大，如眩暈、嘔吐，導(dǎo)致患者依從性低。

鎮(zhèn)痛藥物是否會(huì)對(duì)軟骨組織產(chǎn)生不良影響，各方面的研究結(jié)果分歧較大，但目前普遍認(rèn)為，非選擇性NSAIDs對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有害，而選擇性NSAIDs對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有利。Ding等進(jìn)行的一項(xiàng)涉及395例膝OA患者長(zhǎng)達(dá)2.9年的研究，結(jié)果顯示服用選擇性NSAIDs的患者股骨內(nèi)髁軟骨缺損面積縮小，而服用非選擇性NSAIDs的患者股骨內(nèi)外髁軟骨缺損面積增大；兩者的軟骨丟失體積相比，在股骨內(nèi)髁為3.1%和5.3%，在外髁為1.1%和3.6%（均P<0.05）。

延緩關(guān)節(jié)軟骨退變藥物

這類(lèi)藥物包括氨基葡萄糖、硫酸軟骨素和雙醋瑞因。氨基葡萄糖，是糖胺聚糖的前體物質(zhì)（軟骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖的一種主要成分），口服后90%能被吸收入體內(nèi)，并且迅速達(dá)到關(guān)節(jié)軟骨組織，刺激軟骨細(xì)胞合成生理性的聚氨基葡萄糖和蛋白多糖，刺激滑膜細(xì)胞合成透明質(zhì)酸。此外，其可抑制損傷軟骨的酶（如膠原酶和磷脂酶A2）的活性，具有輕度抗炎作用。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究（142例）的結(jié)果顯示，硫酸化的氨基葡萄糖較鹽酸化的療效更優(yōu)，每天服用1250～1500mg，且連續(xù)服用6個(gè)月才能顯示出緩解疼痛的功能，連續(xù)服用2年才可顯示出改善關(guān)節(jié)重構(gòu)。

Her?rero?Beaumont等對(duì)氨基葡萄糖、安慰劑和對(duì)乙酰氨基酚的療效進(jìn)行雙盲、隨機(jī)對(duì)比研究，隨訪6個(gè)月，采用Lequesne指數(shù)和WOMAC評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示服用氨基葡萄糖者的療效明顯優(yōu)于安慰劑組，但與對(duì)乙酰氨基酚療效相仿。另一臨床試驗(yàn)比較服用氨基葡萄糖與安慰劑者行關(guān)節(jié)置換的比例，隨訪8年，結(jié)果顯示服用氨基葡萄糖者行關(guān)節(jié)置換的比例低于安慰劑組。然而，最近一項(xiàng)Meta分析顯示，無(wú)論是硫酸化還是鹽酸化氨基葡萄糖，其在緩解關(guān)節(jié)疼痛方面的療效并無(wú)既往研究的顯著。長(zhǎng)期服用氨基葡萄糖可發(fā)生胃腸道不適，如疼痛、腹瀉、嘔吐等。

硫酸軟骨素是軟骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖的一種類(lèi)型，其保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用機(jī)制至今未明。既往研究認(rèn)為，其可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶的表達(dá)、對(duì)抗白細(xì)胞介素?1，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白多糖和Ⅱ型膠原蛋白合成；減少細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化和核轉(zhuǎn)錄因子?κB激活，從而降低引起軟骨細(xì)胞凋亡的炎性介質(zhì)水平；同時(shí)抑制由白細(xì)胞介素?1引起的細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)。另外，硫酸軟骨素能促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜分泌透明質(zhì)酸和抑制炎癥，同時(shí)還可保護(hù)軟骨下骨。

目前，多數(shù)認(rèn)為硫酸軟骨素是一種顯效緩慢、作用穩(wěn)定而不良反應(yīng)少的藥物，每天服用800～1200mg，分次服用療效更好。與安慰劑相比，Wildi等采用MRI對(duì)69例患者行雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究服藥后6個(gè)月和12個(gè)月全膝軟骨體積減少程度，結(jié)果顯示硫酸軟骨素減少體積的比率較低，但Railhac等研究卻顯示兩者的軟骨體積減少程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；服藥后2年的長(zhǎng)期療效比較在Kahan等的試驗(yàn)得到探索，關(guān)節(jié)間隙減少的程度，硫酸軟骨素較安慰劑低，其臨床癥狀評(píng)分也顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。但有研究者綜合分析了3803例患者的治療效果，認(rèn)為硫酸軟骨素與安慰劑或氨基葡萄糖相比，對(duì)關(guān)節(jié)疼痛的緩解及間隙的改善并無(wú)更有效，認(rèn)為其臨床療效尚未確切。

雙醋瑞因，為一種蒽醌衍生物，可抑制骨關(guān)節(jié)炎的促炎介質(zhì)白細(xì)胞介素?1β的生成及活性，同時(shí)中斷基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶的分泌，故可發(fā)揮緩解疼痛、防止軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨功能的作用。Pavelka等臨床試驗(yàn)，服用雙醋瑞因3個(gè)月，在第5個(gè)月時(shí)比較其與安慰劑的WOMAC評(píng)分，結(jié)果顯示雙醋瑞因的評(píng)分更低，提示其停藥后仍具有持續(xù)的殘留作用。但Fidelix等Meta分析認(rèn)為，雙醋瑞因的臨床療效微弱至中等，目前尚無(wú)確鑿證據(jù)說(shuō)明其能改善關(guān)節(jié)炎癥狀及延緩病情進(jìn)展。另外，在初始服藥時(shí)出現(xiàn)腹瀉是其主要不良反應(yīng)。歐洲藥品管理局并未將其列為治療關(guān)節(jié)炎的藥物。

營(yíng)養(yǎng)品及中草藥

S?腺苷甲硫氨酸是一種營(yíng)養(yǎng)品，主要用于治療抑郁、肝疾病和OA，但用于治療OA的作用機(jī)制不明。有研究提示其能通過(guò)促進(jìn)蛋白多糖的合成和抑制炎性反應(yīng)來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。據(jù)綜述分析656例患者的隨訪結(jié)果顯示，其與安慰劑在緩解疼痛及提高關(guān)節(jié)功能方面無(wú)顯著差異，作者認(rèn)為其臨床療效尚不確切，不推薦長(zhǎng)期規(guī)律服用。目前，S?腺苷甲硫氨酸治療OA時(shí)常規(guī)的服用劑量為1200mg/d，不良反應(yīng)的報(bào)道較少，沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

在我國(guó)，有大量患者曾使用過(guò)中草藥內(nèi)服或外用來(lái)治療關(guān)節(jié)炎，但其臨床使用沒(méi)有相應(yīng)的指南。中藥外用療法是在膝關(guān)節(jié)表面采用中藥敷貼、涂抹、熱熨或熏洗的方式，以改善局部血液循環(huán)、降低局部神經(jīng)敏感性來(lái)達(dá)到治療效果。這些外用藥物大多為復(fù)方中藥制劑，如復(fù)方活血膏；張磊等總結(jié)近10年來(lái)外用中藥的使用規(guī)律，提示最為常用的是川烏、當(dāng)歸、草烏、威靈仙。中醫(yī)理論認(rèn)為，膝OA的根本病因是肝腎虧虛，誘因是寒邪入侵，病理結(jié)局是淤血積滯，故內(nèi)服中藥療法主要是從補(bǔ)肝腎、祛濕、活血方面進(jìn)行治療，如陶慶文等將骨痹通方和氨基葡萄糖進(jìn)行對(duì)比（120例），結(jié)果提示骨痹通方連服8周后，VAS評(píng)分與氨基葡萄糖比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而WOMAC評(píng)分較低。文獻(xiàn)報(bào)道，玫瑰果實(shí)粉末、鬼爪草、玄參亦能緩解關(guān)節(jié)炎疼痛。

關(guān)節(jié)腔注射藥物

糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制十分復(fù)雜，其在多個(gè)水平上干擾免疫炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)過(guò)程而發(fā)揮抗炎作用，其方式：減弱抗原調(diào)理、干擾炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附及遷移、減少及拮抗白細(xì)胞介素?1而中斷細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)、減少白三烯及前列腺素的合成、抑制中性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶和金屬蛋白酶及其激活體的產(chǎn)品生成、減少免疫球蛋白生成。關(guān)節(jié)腔注射可使其在關(guān)節(jié)液內(nèi)保持長(zhǎng)久的高濃度，從而發(fā)揮最大的局部抗炎作用，同時(shí)使血藥濃度及全身不良反應(yīng)最小。關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素與安慰劑相比能有效緩解疼痛及改善患者全身情況，其注射1周后的效果最明顯，超過(guò)4周時(shí)的療效較透明質(zhì)酸差；其長(zhǎng)期療效不確切，且重復(fù)使用存在爭(zhēng)議，因其會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊和囊周組織鈣化、皮膚萎縮及褪色、關(guān)節(jié)破壞和軟骨退變等，同時(shí)會(huì)引起一過(guò)性血糖升高。

透明質(zhì)酸為一種糖胺聚糖，可潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，吸收振蕩，可作為細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白多糖的支架，在健康成年人的關(guān)節(jié)液中，其濃度為2.5～4.0mg/ml，而在OA患者，其濃度會(huì)減少至50%。藥用透明質(zhì)酸可分為高和低分子量產(chǎn)品，目前認(rèn)為前者療效更佳，而后者療效與安慰劑比較無(wú)差別，但臨床證據(jù)不充足；每周2ml，持續(xù)使用3周的治療方法與單次使用相比，療效更明顯。deCampos等研究報(bào)告，將1ml糖皮質(zhì)激素加入透明質(zhì)酸注射液內(nèi)，可提高透明質(zhì)酸的治療效果，但不增加不良反應(yīng)；這種作用僅在注射后1周內(nèi)發(fā)揮。

Trigkilidas和Anand指出沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸能有效治療關(guān)節(jié)炎，其療效較安慰劑稍強(qiáng)，作用僅可維持至停藥后8周。由于透明質(zhì)酸的制備多采用雞冠和鏈球菌發(fā)酵而得，所以需注意其副產(chǎn)品的潛在問(wèn)題，如過(guò)敏及毒性反應(yīng)。

血液及細(xì)胞制劑

經(jīng)特殊處理的自體血清［autologousconditionedserum，ACS，也稱歐凱療法（Orthokine）］是在20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的血液制品，用于治療OA。其制備過(guò)程為，采集患者靜脈血，置于含有硫酸鉻注射器內(nèi)，在37℃的環(huán)境中培育24h后，用離心機(jī)分離、過(guò)濾，即可獲得ACS。ACS富含白細(xì)胞介素?1受體抑制物，可與關(guān)節(jié)腔內(nèi)的相應(yīng)受體拮抗，抑制白細(xì)胞介素?1的促進(jìn)OA惡性進(jìn)展作用。已有動(dòng)物模型證實(shí)，其能提高關(guān)節(jié)功能，減少關(guān)節(jié)軟骨纖維化、滑膜增生及出血。

ACS的不良反應(yīng)包括注射后關(guān)節(jié)暫時(shí)性疼痛及關(guān)節(jié)感染，但例數(shù)均較少。因此，ACS還需進(jìn)一步深入探索。富血小板血漿（platelet?richplasma，PRP）來(lái)源于人體自身靜脈血，采集后進(jìn)行離心，分層后吸取血小板沉積層血漿即可得到PRP，其中的血小板濃度為靜脈中的3～5倍。

血小板細(xì)胞被激活后釋放出大量生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，可促進(jìn)損傷組織的愈合，刺激關(guān)節(jié)軟骨自行修復(fù)。盡管已有大量的基礎(chǔ)研究驗(yàn)證，關(guān)節(jié)腔注射PRP能有效促進(jìn)軟骨損傷及退變修復(fù)，但其臨床證據(jù)仍不足，目前已發(fā)表的臨床研究結(jié)果大多非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。一篇Meta分析認(rèn)為，與安慰劑和透明質(zhì)酸比較，關(guān)節(jié)腔注射PRP可更有效提高關(guān)節(jié)功能，且這種療效可持續(xù)至注射后1年，關(guān)節(jié)軟骨損傷或退變?cè)捷p效果越好；作者指出，未使用激活劑、注射劑量＜2.0ml和采用單次離心制備的PRP效果不好。PRP注射治療膝OA的不良反應(yīng)主要為與關(guān)節(jié)穿刺、注射相關(guān)的暫時(shí)性疼痛、腫脹，但無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

間質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcells，MSCs）來(lái)源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層低度分化細(xì)胞，具有自我增殖及多向分化的功能。Sakaguchi等研究顯示，滑膜來(lái)源的MSCs有更好地向軟骨與骨組織、脂肪組織分化的潛能，但因骨髓來(lái)源的MSCs更易獲得，故臨床上常抽取骨髓進(jìn)行MSCs的分離、提取。

骨髓MSCs可分為未經(jīng)培育和培育兩種作用形式，前者是將采集到的骨髓經(jīng)過(guò)處理（如離心）去除其中的血漿、紅細(xì)胞及血小板后，骨髓中大部分的MSCs即存在于剩余的有核細(xì)胞中，雖然其含有的MSCs數(shù)量較低，但其中的其他細(xì)胞成分可通過(guò)自分泌或旁分泌作用相互影響，有利于MSCs的增殖及分化；未經(jīng)培育的MSCs進(jìn)一步處理，培育傳代后就可獲得培育MSCs，其中的MSCs數(shù)量多，但卻存在培育過(guò)程中污染、基因突變、細(xì)胞轉(zhuǎn)化及MSCs的分化能力降低的風(fēng)險(xiǎn)。

MSCs可作為一種富含干細(xì)胞的注射劑，可經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射使用，適用于局灶、級(jí)別低、早期OA患者；亦可將其接種于支架上，經(jīng)外科切開(kāi)暴露病灶后植入，適用于缺損大、軟骨下骨暴露的缺損。

MSCs存在歸巢現(xiàn)象，由病損部位表達(dá)的趨化因子和干細(xì)胞表達(dá)的相應(yīng)配體介導(dǎo)，MSCs能自主遷移、聚集至損傷、炎癥區(qū)域，將其注射入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，將會(huì)歸巢至軟骨損傷區(qū)域，在此區(qū)域特定的微環(huán)境下，自身分泌生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子（如骨形成蛋白）誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞，并分泌細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成透明軟骨，達(dá)到修復(fù)效果。

動(dòng)物模型研究顯示，其能更快恢復(fù)損傷前運(yùn)動(dòng)水平，緩解疼痛，改善軟骨退變，減輕滑膜炎癥；在臨床研究方面，Jo等報(bào)告脂肪源性MSCs的研究結(jié)果，提示關(guān)節(jié)腔注射高濃度的MSCs（1.0×108/L）的OA患者，6個(gè)月后的WOMAC評(píng)分更低，軟骨缺損面積減少而修復(fù)軟骨的體積更大，HE染色提示為透明軟骨樣的修復(fù)組織；而另一隨訪2年的12例患者中，其疼痛評(píng)分及MRI（T2mapping）均為良好結(jié)果；僅有的一篇多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，局灶軟骨缺損的OA患者接受脛骨截骨及微骨折術(shù)后，取骨髓來(lái)源的MSCs2ml關(guān)節(jié)腔注射（對(duì)照組為透明質(zhì)酸），2年隨訪提示MSCs組在臨床功能評(píng)分及MRIMocart評(píng)分更高。

可見(jiàn)，關(guān)節(jié)腔注射MSCs對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨疾病或許有很好的治療效果，但這尚處于初始階段。關(guān)于這種治療手段的安全性研究，Peeters等綜合目前文獻(xiàn)認(rèn)為，該治療手段雖然安全，但仍需謹(jǐn)慎研究，因?yàn)橛?例患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即感染、肺栓塞、腫瘤。

他尚處于研究階段的藥物

抗骨質(zhì)疏松治療可有效改善膝OA癥狀及延緩進(jìn)展，其理論依據(jù)為，早期可觀察到OA患者軟骨下骨及軟骨間的分子連接遭到破壞，軟骨下骨再吸收明顯，如軟骨下骨再吸收程度增大至不能支撐其覆蓋軟骨時(shí)，會(huì)加速OA進(jìn)展。據(jù)此，二膦酸鹽類(lèi)抗骨質(zhì)疏松藥物，可抑制破骨細(xì)胞的活性，抗骨吸收以改善軟骨下骨的病理改變，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，但臨床證據(jù)不足，目前仍處于研究階段。誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶可促進(jìn)產(chǎn)生更多自由基一氧化氮，介導(dǎo)炎性反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致生成大量的針對(duì)軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)的水解酶，使其崩解。

因此，使用NOS抑制劑有望逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎退變。老年人軟骨細(xì)胞中的線粒體也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)老化，導(dǎo)致線粒體功能障礙和DNA損傷，增加促進(jìn)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子生成，誘導(dǎo)COX?2的合成，可使軟骨細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激、凋亡、基質(zhì)分解、軟骨鈣化。因此，積極鍛煉、改善線粒體代謝的藥物（如白藜蘆醇）有助于延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變?；|(zhì)金屬蛋白酶可使軟骨組織中的膠原分解，大多炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)其合成和提高其活性，從而加重關(guān)節(jié)軟骨組織的損傷，而基質(zhì)金屬蛋白酶拮抗劑可對(duì)抗這種損傷。

目前，我國(guó)OA患者超過(guò)1億，疼痛、關(guān)節(jié)僵硬伴隨始終，且OA是一種慢性進(jìn)行性加重疾病，致殘率很高?，F(xiàn)今OAR?SI指南中列出的非手術(shù)處理方法達(dá)30多種，卻無(wú)一能使退變、損傷的關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)至生理狀態(tài)。保守治療是治療膝OA的基礎(chǔ)方法，使用得當(dāng)，可提高患者生活質(zhì)量，推遲關(guān)節(jié)置換年齡，避免關(guān)節(jié)翻修的再次手術(shù)痛苦。因此，掌握各種保守治療方法的作用機(jī)制、臨床療效特點(diǎn)及其注意事項(xiàng)，至關(guān)重要（表1）。