食管癌術(shù)后乳糜胸早期干預(yù)

　　在這項研究中Brinkmann及其同事報道了艾弗·劉易斯（Ivor－Lewis）食管癌術(shù)后乳糜胸的發(fā)病率（包括術(shù)中常規(guī)予以膈肌上胸導(dǎo)管結(jié)扎的患者）。此外，研究者分析其相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，并對患者的后續(xù)治療方案予以描述。

　　據(jù)該研究報道，我們?nèi)匀徊恢廊绾未_定哪些患者可以選擇保守管理，那些患者需要選擇手術(shù)干預(yù)，且再次手術(shù)干預(yù)的時間窗并不明確。不幸的是，這項研究并沒有比較不同治療方法間的差異，也沒有分析術(shù)后乳糜患者的干預(yù)時間。

　　然而，該研究確實說明兩點：（1）食管癌術(shù)中胸導(dǎo)管常規(guī)結(jié)扎可降低術(shù)后乳糜胸的發(fā)病率；（2）胸導(dǎo)管通?？删_定位，可以再次予以結(jié)扎，而不是需要整塊結(jié)扎。

　　盡管該研究中作者指出病人的術(shù)后護理按程序進行，但這種做法可能顯得過于教條主義。我們看到，該文中胸管的拔除時機只是基于胸管引流量，而沒有關(guān)注是否開始進行腸內(nèi)營養(yǎng)。

　　該研究中作者描述患者在術(shù)后第7天才開始接受腸內(nèi)營養(yǎng)，這比大多其他研究和腸梗阻的患者均較遲。再次手術(shù)的時間尚不清楚，Brinkmann及其同事報道乳糜胸引流量大的患者，在診斷明確后第二天即再次接受胸導(dǎo)管結(jié)扎。

　　但是為什么是第二天？還有，為什么是食管癌術(shù)后再次胸導(dǎo)管結(jié)扎的中位時間為13天？按理來說，中位時間應(yīng)該更短才對。

　　雖然對于引流量中/低度患者的治療存在爭議，但是大多數(shù)胸外科醫(yī)生都同意對于高引流量的患者應(yīng)進行早胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)或再次結(jié)扎（文獻定義為1000ml/d，本研究中為20ml/kg/d）。

　　至于采取胸腔鏡，開胸或胸導(dǎo)管栓塞術(shù)則依賴于不同醫(yī)療中心的經(jīng)驗和專業(yè)知識。研究者支持這一策略；然而，他們的研究中并沒有解決這一具體問題（高引流量乳糜胸患者治療時間窗）。

　　在這項研究中，中引流量的乳糜胸患者再次接受胸導(dǎo)管結(jié)扎的中位時間為29天，該研究提示外科治療可能是較為有效的治療手段，并且許多其他研究也支持這一結(jié)論。雖然本組只有4例患者，早期干預(yù)中引流量的乳糜胸（以及引流量）可能是最好的策略。

　　該研究報道了艾弗·劉易斯食管切除術(shù)的大型臨床研究經(jīng)驗，術(shù)后乳糜胸發(fā)生率低，且認為對于中/高引流量的乳糜胸患者早期再次結(jié)扎是一項成功德治療策略。但是，仍然存在幾個問題。

　　例如，中引流量的乳糜胸患者，保守治療多久較為合理，以確定這些瘺口可以轉(zhuǎn)為低引流量或可能無需手術(shù)就能解決？在這些患者中，什么是輔助療法有助于避免再手術(shù)（中鏈甘油三酯飲食，全胃腸外營養(yǎng)，生長抑素）？目前的營養(yǎng)狀況如何影響治療決策？那些早期再手術(shù)不理想的患者可接受胸導(dǎo)管栓塞（例如，并發(fā)肺炎或其它術(shù)后并發(fā)癥的患者）？胸導(dǎo)管栓塞在所有患者中的作用如何？

　　最后，我們非常感謝Brinkmann及其同事為我們分享這么大樣本的治療經(jīng)驗和教訓(xùn)。17例食管癌術(shù)中胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)后失敗的患者，這種失敗在技術(shù)上是否可以避免？再次手術(shù)中研究者發(fā)現(xiàn)了什么？如果隔肌上再次結(jié)扎可使患者治療成功，那么為什么初次手術(shù)時不在所有患者均接受該方案呢？

　　食管癌術(shù)后乳糜胸較為罕見，如果在切除時即進行胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)這種可能性就更小了。胸導(dǎo)管結(jié)扎時最好精確地識別，而不是整塊結(jié)扎。盡管乳糜胸罕見，但它是一個嚴重的術(shù)后并發(fā)癥，如果不及時解決會導(dǎo)致營養(yǎng)不良，脫水等。

　　Brinkmann及其同事倡導(dǎo)早期再次結(jié)扎，其他文獻也支持該治療策略。雖然該研究中使用再次開胸，當然也可以選擇胸腔鏡和胸導(dǎo)管栓塞替代。

　　乳糜性胸腔積液診斷及處理

　　1乳糜胸的定義

　　乳糜性胸腔積液（chyloushydrothorax），也稱乳糜胸（chylothorax），是由各種原因（如胸導(dǎo)管受壓或阻塞等導(dǎo)致壓力增加而破裂）引起的流經(jīng)胸導(dǎo)管回流的淋巴乳糜液從胸導(dǎo)管或其他淋巴管漏至胸膜腔，可伴有乳糜腹、乳糜心包。乳糜胸可僅表現(xiàn)為呼吸急促、胸悶，也可伴有其他呼吸道癥狀。其中，原發(fā)于淋巴系統(tǒng)疾病所致的難治性乳糜胸病死率較高。

　　淋巴系統(tǒng)有3種主要功能：（1）將脂類物質(zhì)及脂溶性維生素轉(zhuǎn)運到體循環(huán)；（2）將間質(zhì)間隙外滲的多余液體及蛋白收集到體循環(huán)中；（3）將淋巴細胞返回到體循環(huán)中［1］。飲食中的脂肪基本都是長鏈脂肪酸（long-chaintriglyceride，LCT，含12個以上的碳原子），需要先轉(zhuǎn)化為脂蛋白（即乳糜微粒的形式），在小腸吸收后，通過腸道淋巴管、腸淋巴干、乳糜池（是胸導(dǎo)管起始處的膨大部，常位于第1腰椎體的前方）、胸導(dǎo)管，在頸部進入血液循環(huán)。在乳糜池區(qū)域，有多支淋巴干匯入乳糜池，而從乳糜池到乳糜入血，胸導(dǎo)管則可以分為腹段、胸段、頸段，淋巴管系統(tǒng)的解剖變異很大，但乳糜胸的發(fā)生，表明乳糜一定從淋巴回路中漏到了胸腔。

　　乳糜性胸腔積液無味、呈堿性、非炎性、抑菌，主要由脂肪、膽固醇、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)（包括較多的免疫球蛋白、白蛋白）、糖和豐富的淋巴細胞（主要為T淋巴細胞）組成［1］。靜置后可分為3層，上層為包含乳糜顆粒的奶油樣物，中間層為乳糜塊，下層為細胞層（主要為淋巴細胞）。常見的典型乳糜為乳白色（離心后仍不透明），也可為漿液性（營養(yǎng)不良或禁食者，胸腔積液甘油三酯含量可不高，外觀可不呈乳白色）或血性漿液性，極少數(shù)病例為血性［2］。未限制脂肪攝入情況下，胸腔積液中的甘油三酯含量超過1.1mmol/L時，可確定為乳糜胸。乳糜性胸腔積液富含淋巴細胞，絕對細胞計數(shù)常＞1000/mL，淋巴細胞比值＞0.80；＜0.5mmol/L基本可排除乳糜胸；0.5～1.1mmol/L時，需要結(jié)合病史及脂蛋白電泳等協(xié)助明確診斷［3-4］。

　　乳糜性胸腔積液須與膿胸及假性乳糜性胸腔積液鑒別。膿胸主要由大量白細胞組成，離心后上清液清亮，結(jié)合病史不難鑒別；假性乳糜胸指長時間（數(shù)月甚至數(shù)年）的胸腔積液，尤其是纖維變性胸膜炎，主要發(fā)生于結(jié)核胸膜炎及慢性風濕性胸膜炎，其主要成分為大量膽固醇，甘油三酯也可升高，但其胸腔積液膽固醇與血清膽固醇的比值＞1，而乳糜胸患者其比值＜1，可資鑒別［5-7］。

　　乳糜胸常見于以下情況：（1）原發(fā)于淋巴系統(tǒng)的疾?。涸l(fā)性淋巴管發(fā)育異常如胸導(dǎo)管閉鎖、先天性肺淋巴管擴張（congenitalpulmonarylymphangiectasis）等、淋巴管瘤病（包括彌漫性肺淋巴管瘤病，diffusepulmonarylymphangiomatosis）以及肺淋巴管肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomyomatosis，pLAM，主要發(fā)生于育齡女性）等［1，8-9］，此類疾病引起的乳糜胸治療難度大。而淋巴管瘤病偶爾合并Gorham-Stout綜合征，表現(xiàn)為骨淋巴管瘤，血管或淋巴管在骨內(nèi)不可控性地增殖，呈漸進性溶骨性破壞，可有骨痛及肌肉痛。（2）創(chuàng)傷性：包括醫(yī)源性（尤其是頸部及胸部手術(shù)后乳糜胸）和非醫(yī)源性（胸椎或胸壁的過度牽拉所致）。（3）腫瘤相關(guān)性：主要為淋巴瘤，也有畸胎瘤、多發(fā)骨髓瘤等。（4）綜合征相關(guān)性：唐氏綜合征、努南綜合征（Noonansyndrome）、黃甲綜合征（yellownailsyndrome）、POEMS綜合征、克蘭費爾特綜合征（Klinefeltersyndrome）等［10-11］。（5）高中心靜脈壓：如上腔靜脈和鎖骨下靜脈栓塞等。（6）其他：肉芽腫樣病變或感染所致胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大壓迫胸導(dǎo)管，如肉瘤樣病、結(jié)節(jié)病、結(jié)核性胸膜炎、組織胞漿菌病、副球孢子菌病等［12］。其中很多原發(fā)于淋巴系統(tǒng)的疾病及有些綜合征相關(guān)的乳糜胸，已經(jīng)被證實與血管內(nèi)皮生長因子C（vascularendothelialgrowthfactorC，VEGF-C）/VEGFR-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的至少20種基因突變有關(guān)，基因突變主要影響RAS/MAPK和PI3K/AKT通路［10，13］。

　　淋巴系統(tǒng)是人體中精細的管道結(jié)構(gòu)，對其疾病的診斷技術(shù)要求也較高?？刹捎昧馨秃怂仫@像（lymphoscintigraphy）技術(shù)實現(xiàn)多時段的淋巴管系的全身影像，并予以總結(jié)；也可以應(yīng)用顯微外科技術(shù)完成直接淋巴管穿刺淋巴管系動態(tài)全程造影；還可通過核磁共振（MR）重建淋巴干影像；甚至通過超聲觀察胸導(dǎo)管入血情況。淋巴管系結(jié)構(gòu)精細，微細的、支干的淋巴管破裂尚不能被診斷，但對于從乳糜池到胸導(dǎo)管出口的影像結(jié)構(gòu)、有無漏出部位是可以明確判定的，更重要的是淋巴管系影像對于淋巴回流狀態(tài)的判定，有十分重要的價值，可為治療提供重要方向。

　　2乳糜胸的治療

　　診斷乳糜胸后，首先要明確原因，再進行針對性病因治療及對癥治療。治療目的是減輕呼吸道癥狀、阻止乳糜外漏及防止復(fù)發(fā)、預(yù)防或治療營養(yǎng)不良及免疫缺陷；其次要進行預(yù)后評估。

　　2.1保守治療包括飲食控制、藥物治療、營養(yǎng)支持等，這是乳糜胸治療的基礎(chǔ)。（1）飲食控制：飲食中的長鏈甘油三酯（LCT）是脂肪主要成分，在小腸吸收后，直接進入淋巴循環(huán)系統(tǒng)；而中鏈甘油三酯（mediumchaintriglyceride，MCT，含6～12個碳原子的脂肪酸）不需經(jīng)胸導(dǎo)管的運輸，而自腸道吸收后直接進入門靜脈循環(huán)，然后轉(zhuǎn)運至肝臟進行代謝。故乳糜胸患者可以通過禁食長鏈脂肪酸而食用中鏈脂肪酸、無脂飲食治療。但因上述飲食中不包括必需脂肪酸如亞油酸等，如超過3周，則需進行相應(yīng)補充。也有研究發(fā)現(xiàn)，對術(shù)后乳糜胸兒童進行MCT治療28d，監(jiān)測血漿25-羥維生素D等無明顯下降，雖然維生素E和亞油酸下降，但未達到危險水平和明顯癥狀［14］；嚴重乳糜胸患者可給予禁食及全胃腸外營養(yǎng)支持（totalparenteralnutrition，TPN），使腸道處于完全休息狀態(tài)。飲食控制可減少胸導(dǎo)管液體的產(chǎn)生、促進漏口愈合而達到治療作用。

　　2.1.1藥物治療

　　2.1.1.1生長抑素或奧曲肽生長抑素為作用于胃腸道的內(nèi)源性激素，奧曲肽為人工合成的長效生長抑素類似物。此類藥物可使內(nèi)臟循環(huán)的血管收縮從而減少腸道的血流，從而使淋巴液的生成及流動減少；另一方面，可直接作用于淋巴管腔的生長抑素受體，減少淋巴液流動。有文獻報道生長抑素的起始泵維持劑量為3.5μg/（kg·h），逐漸增加到10μg/（kg·h）［15-16］。針對先天性乳糜胸，有報道奧曲肽0.5～10.0μg/（kg·h）持續(xù)靜滴［17］，也有報道采用低劑量奧曲肽1.0μg/（kg·d）皮下注射治療［18］。偶有高血糖、甲狀腺功能減低、肝腎損害、肺高壓、惡心、腹瀉、腹脹、壞死性小腸結(jié)腸炎等副反應(yīng)。

　　2.1.1.2其他對診斷淋巴管瘤等疾病者，有報道應(yīng)用貝伐單抗（bevacizumab）、干擾素α-2b、普萘洛爾、mTOR分子阻斷劑西羅莫司［sirolimus，又稱雷帕霉素（rapamycin）］等治療成功的病例，如確診為pLAM可針對性應(yīng)用西羅莫司治療，必要時進行肺移植治療。

　　2.1.2營養(yǎng)支持因淋巴液中含有豐富的脂肪、蛋白（包括較多的免疫球蛋白、白蛋白）、T淋巴細胞（參與機體免疫應(yīng)答的重要細胞），長期胸腔積液引流的患者會出現(xiàn)嚴重的營養(yǎng)不良和免疫功能下降或繼發(fā)性免疫缺陷。因此，營養(yǎng)支持對于乳糜胸患者至關(guān)重要，可予靜脈營養(yǎng)以補充多種氨基酸、維生素、電解質(zhì)、丙種球蛋白、白蛋白等。

　　2.1.3胸腔閉式引流當乳糜胸量較大，有胸悶等表現(xiàn)時，需進行胸腔閉式引流。通常以引流量10mL/（kg·d）為參考，如經(jīng)過胸腔閉式引流等綜合治療4周，引流量仍＞10mL/（kg·d）則提示治療失敗，如＜10mL/（kg·d）則考慮治療好轉(zhuǎn)［19］。

　　2.2外科治療保守治療2～4周無效，提示為難治性乳糜胸，此時需進行外科治療，外科治療的重要方向為改善淋巴回流。

　　2.2.1胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)（ligationofthoracicduct）胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)是指在特定時期，針對胸導(dǎo)管損傷、可疑損傷及無法判定來源的乳糜胸所采取的治療手段。最初于膈肌上方結(jié)扎胸導(dǎo)管，主要針對膈肌以上胸段胸導(dǎo)管損傷后的乳糜胸，對手術(shù)后乳糜胸尤其是漏口明確者治療效果較好，但胸外科手術(shù)常涉及膈下結(jié)構(gòu)，可能損傷到腹段胸導(dǎo)管及遠側(cè)淋巴管而致乳糜胸，因此治療難度大。胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)治療乳糜胸無效者，通常意味著乳糜漏出的部位位于結(jié)扎平面（手術(shù)沒有扎住或再次損傷）或以下部位。核素淋巴顯像、胸導(dǎo)管顯像（thoracicductscintigraphy）、淋巴管造影術(shù)（lymphangiography）有助于確定淋巴管漏口的位置，從而指導(dǎo)手術(shù)的選擇。而碘油淋巴管造影（lipiodollymphangiography，LAG）不但可直接檢測淋巴管外漏點，也是傳統(tǒng)方法不能治療的乳糜胸的一種治療方法，因通過瘺口漏出到淋巴管外的碘油可誘導(dǎo)肉芽腫樣反應(yīng)從而關(guān)閉漏口［20-22］。

　　2.2.2胸膜固定術(shù)（pleurodesis）對于原發(fā)性乳糜胸（通常指原發(fā)于淋巴系統(tǒng)疾病的乳糜胸）及繼發(fā)性乳糜胸經(jīng)上述治療失敗者，可采用胸膜固定術(shù)。即向胸腔內(nèi)注入硬化劑，引起化學性胸膜炎，使胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥，從而產(chǎn)生臟層和壁層胸膜黏連，以消除胸膜腔，減少氣體和液體滲出。常使用多種化學物質(zhì)，如滑石粉、四環(huán)素類（如米諾環(huán)素）、OK-432（青霉素滅活的低毒力的化膿性鏈球菌制劑）、纖維蛋白膠等［23-25］，有較多成功的病例，但也有失敗病例。此方法有時會有發(fā)熱等副反應(yīng)，也有報道應(yīng)用OK432的嬰兒可出現(xiàn)溶血性貧血危象［26］，可能為沒有被完全破壞的鏈球菌溶血素“O”所致，因此，該方法的有效性和安全性還未被完全證實。

　　2.2.3其他治療有報道經(jīng)皮胸導(dǎo)管栓塞術(shù)、胸腹分流術(shù)等治療乳糜胸的成功病例［11，27］。針對胸導(dǎo)管梗阻患者，可采用胸導(dǎo)管黏連狹窄松解術(shù)［9］。

　　原發(fā)性乳糜胸病變性質(zhì)與部位的確定較困難。胸導(dǎo)管是人體淋巴管系結(jié)構(gòu)中管徑最粗、管壁結(jié)構(gòu)最為完善的管道，相對最不容易破裂，真正薄弱的部位是在乳糜池區(qū)域。此外，淋巴管系先天解剖變異也較大，如乳糜池形成的部位、胸導(dǎo)管多干等，臨床中看到上縱隔手術(shù)后乳糜胸，胸導(dǎo)管結(jié)扎仍無效，與胸導(dǎo)管多干相關(guān)，而前縱隔術(shù)后的乳糜胸，意味著乳糜回流障礙、反流的存在。正常情況下，淋巴回流的正常途徑出現(xiàn)了問題，人體通常會展現(xiàn)較好的代償回流能力，如通過側(cè)支、其他淋巴干、淋巴與靜脈通路的開放等得以修復(fù)。從病理生理角度看，原發(fā)性乳糜胸的發(fā)生意味著淋巴回流的代償受限、失代償。所有的這些推論需要臨床精細診斷技術(shù)去診斷清楚，治療的重要方向是改善淋巴回流基礎(chǔ)上的綜合治療。

　　總之，乳糜胸治療難度較大，如果存在淋巴回流結(jié)構(gòu)缺陷或淋巴回流量增大、淋巴回流失代償?shù)葐栴}，治療任務(wù)將十分艱巨。乳糜胸患者通常病情較為嚴重，甚至合并引流后感染、營養(yǎng)障礙、臟器衰竭，繼而威脅生命，因此臨床救助的首要目的是保住患者生命，為繼續(xù)診斷和外科治療贏得時間。通過精細化的診斷，選擇正確的治療方式。

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