急性骨髓性白血病是成年人最常見的急性白血病，有以下幾個特點：

　　其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，治療方案存在年齡差別：18～60(55)歲的患者成為年輕成人急性白血病患者，大于60（55）歲為老年急性髓系白血病患者。老年患者占比達70%。

　　相對于其他的癌癥，急性骨髓性白血病還是比較罕見的疾?。褐袊l(fā)病率為1.62/10萬，低于美國發(fā)病率4.36-6.13/10萬和日本3.25-5.85/10萬。雖然可以是原發(fā)性的，也可能是繼發(fā)性的，因為放射線暴露、致癌化學(xué)藥物暴露造成，或曾經(jīng)有其他血液疾病，如骨髓化生不良癥候群（myelodysplasticsyndrome）、骨髓增生性疾病（myeloproliferativedisorder）演變而成。

　　患者人群中男性較女性略高。

　　主要癥狀包括：

　　常見的虛弱，體重減少，食欲降低，發(fā)熱，夜間盜汗；

　　貧血，因紅細胞減少，隨之而來帶來乏力，頭暈和呼吸短暫感；

　　白細胞減少，隨之感染率升高；

　　血小板減少，會造成鼻子，牙齦等無法止血，和過度淤傷；

　　骨和關(guān)節(jié)疼痛；

　　對于幼稚細胞數(shù)過高的患者還會出現(xiàn)白細胞瘀滯。

　　現(xiàn)有藥物治療方案

　　急性早幼粒細胞白血?。∕3）作為急性髓系白血病中的一個特殊分型，治療與其他分型明顯不同。

　　除M3型外AML現(xiàn)有主要治療藥物只有4種，

　　阿糖胞苷覆蓋了全部患者范圍，但骨髓抑制是其最主要的不良反應(yīng)；去甲基化類藥物主要用于化療藥不耐受的老年患者人群，盡管骨髓抑制作用相對較少，但也有不少血液學(xué)不良反應(yīng)，兩個去甲基化藥物，阿扎胞苷能肌肉注射，略顯服用優(yōu)勢，而最近的兩個新藥則是針對細分人群。

　　從晚期研發(fā)管線藥物看主要發(fā)展策略：

　　1.患者人群

　　患者人群的擴展預(yù)示著有更多的市場機會，但是聯(lián)合用藥的成本是巨大的，財大氣粗的諾華就將midostaurin定位為與3+7標準化療聯(lián)用，用于年輕成人，新診斷有FLT3-ITD突變的AML患者。而下一代FLT3抑制劑分別由第一三共，安斯泰來和Arog開發(fā)的quizartinib,gilteritinib和crenolanib，雖然進行了不少用于FLT3+各線治療方案試驗，但是首先還是希望通過單藥用于難治復(fù)發(fā)FLT3+AML患者先上市。

　　2.維持治療

　　在誘導(dǎo)期和鞏固期單藥效果不佳，另一個機會希望擴大市場是維持治療。在化療藥聯(lián)合用于誘導(dǎo)和鞏固期后，midostaurin和quizartinib單藥用于新診斷FLT3+維持治療，crenolanib單藥用于難治復(fù)發(fā)FLT3+維持治療；而安斯泰來的gilteritinib則只單藥用于接受異體干細胞移植或化療作為鞏固治療后的FL3+患者維持治療。

　　3.與現(xiàn)有治療聯(lián)用

　　想要定位為新診斷患者的一線療法，還是需要與標準化療聯(lián)用，而對于復(fù)發(fā)難治患者一線治療，新的單藥治療也許就能顯示比標準化療的優(yōu)勢，四個FLT3抑制劑都與3+7和阿扎胞苷聯(lián)用于新診斷年輕和老年FLT3+AML患者，而對于復(fù)發(fā)難治FLT3+患者，gilteritinib和quizartinib進行單藥試驗，crenolanib進行了單藥和與標準化療聯(lián)用的試驗。Celgene/Agios的enasidenib用于難治復(fù)發(fā)IDH2+AML患者同樣也與標準化療聯(lián)用于新診斷年輕和老年患者，盡管之前的試驗已顯示在同樣人群單藥優(yōu)勢。

　　仍存在為滿足的臨床需求

　　未滿足的需求

　　市場定位藥物

　　老年患者

　　Vyxeos,Pracinostat,Enasidenib,Venclexta，Guadecitabine，F(xiàn)LT3抑制劑

　　總生存期提高

　　Vyxeos,Pracinostat,Enasidenib,Venclexta，F(xiàn)LT3抑制劑

　　獲得更長時間的完全應(yīng)答

　　Vyxeos,Pracinostat,Enasidenib,Venclexta，Iomab-B，F(xiàn)LT3抑制劑

　　維持治療

　　1老年患者

　　完全緩解率低：60歲以下非M3急性髓系白血病患者也只有60-80%在使用阿糖胞苷標準療法作為誘導(dǎo)治療后達到完全緩解，30-40%的患者仍會復(fù)發(fā)。而老年AML患者完全緩解率只有50%，復(fù)發(fā)率高達60%，骨髓抑制毒性明顯。

　　5年生存率低：老年患者5年生存率小于20%。

　　治療難點：對于“3+7”標準治療無法耐受，或即使有的患者耐受，但療效大打折扣，且無法接受HSCT，65-70歲是接受HSCT的年齡界限。

　　從目前研發(fā)進展看，近10年內(nèi)還是會有不少藥物可用于老年患者，Vyxeos（阿糖胞苷+柔紅霉素）脂質(zhì)體可提高耐受性，還有新靶點藥物FLT3抑制劑(gilteritinib)和IDH2抑制劑(enasidenib)。

　　藥物

　　市場定位

　　Vyxeos,（阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方脂質(zhì)體）

　　新診斷不能耐受強化誘導(dǎo)治療的老年AML患者。

　　Pracinostat（HDAC抑制劑）

　　與阿扎胞苷新診斷不能耐受強化誘導(dǎo)治療的老年AML患者。

　　FLT3抑制劑

　　新診斷和難治復(fù)發(fā)伴有FLT3+的AML患者（30%AML人群）。

　　Enasidenib（IDH2抑制劑）

　　單藥用于難治復(fù)發(fā)伴有IDH2突變的老年AML患者（7%AML人群）。

　　Guadecitabine

　?。ǖ诙ゼ谆?/p>

　　單藥用于未經(jīng)治不能耐受強化誘導(dǎo)治療的老年AML患者，難治復(fù)發(fā)AML’；半衰期是安斯泰來本家產(chǎn)品地西他濱的4倍，提高耐受性。

　　Venetoclax

　?。˙CL2抑制劑）

　　與低劑量阿扎胞苷聯(lián)用新診斷不能耐受強化誘導(dǎo)治療的老年AML患者，已被批準用于CLL。

　　相對于其他藥物，唯一限制FLT3抑制劑和Enasidenib銷量的是患者人群，而其他針對更廣人群的藥物基本都需要與蒽環(huán)類聯(lián)用。由于目前還沒有任何一個藥物能挑戰(zhàn)3+7標準治療的地位，所以Vyxeos憑借耐受性提高很容易擴大市場，即使原研Jazz制藥并不是一個大藥企。

　　2總生存期的提高

　　小于60歲患者3年約總生存率30%，但對于相同的數(shù)字，只是老年患者1年生存率，5年生存率約5%?？偵嫫?OS)一直是FDA對于AML藥物治療臨床終點的堅持，從兩個例子就可以看出FDA的堅定立場：暫停輝瑞Mylotarg(gemtuzumabozogamicin)和拒絕大冢&楊森的Dacogen(decitabine)用于老年AML患者。特別是對于定位一線治療的藥物，目前只有Quizartinib與3+7聯(lián)用于18-75歲，F(xiàn)LT3+原發(fā)性AML的III期試驗使用EFS作為終點指標。對于適合接受強化化療的患者需要以標準化療為對照，而對于不適合強化化療的患者，對照組則不需要一致，但基本以安慰劑+阿扎胞苷等作為對照。用于一線鞏固治療后的維持治療藥物，則基本以安慰劑作為對照，此時CR或RFS可作為替代終點指標。

　　3獲得更長時間的完全應(yīng)答

　　獲得更長時間的完全應(yīng)答和安全性盡管不能直接轉(zhuǎn)化為總生存期的延長，但對年輕成年AML患者來說，能有機會接受造血干細胞移植，這仍是目前最有可能治愈的方法；對老年AML患者而言，雖無法進行造血干細胞移植，但是也可以適當提高生活質(zhì)量。

　　藥物

　　市場優(yōu)勢

　　Vyxeos,（阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方脂質(zhì)體）

　　對于新診斷老年次發(fā)AML患者，相比3+7標準化療，造血干細胞移植率明顯提高28.1%vs11.1%。

　　Pracinostat（HDAC抑制劑）

　　對阿扎胞苷聯(lián)用CR為25%。

　　venetoclax

　　對于新診斷老年次發(fā)AML患者，與阿扎胞苷聯(lián)用對比阿扎胞苷單藥CR明顯提高，27%vs7%。

　　Enasidenib（IDH2抑制劑）

　　復(fù)發(fā)難治伴有IDH2突變AML患者CR18%。

　　Iomab-B（放射性標記抗CD-45單抗）

　　難治復(fù)發(fā)AML患者接受Lomab-B后接受造血干細胞移植對比傳統(tǒng)化療+造血干細胞移植，1年生存率對比，30%vs10%。

　　FLIT3抑制劑

　　FLIT3+患者CR均有顯著提高50%以上。

　　4個FLT3抑制劑對比

　　藥物名稱

　　藥物介紹

　　Midostaurin

　?。ㄖZ華）

　　廣譜FLT3抑制劑，與標準3+7化療聯(lián)用于新診斷，<60歲，新發(fā)伴有FLT3突變的AML患者。

　　雖然晉升一線療法，但是患者人群排除了更多廣人群的老年和次發(fā)AML患者，正在擴展FLT3野生型人群。

　　Gilteritinib

　?。ò菜固﹣恚?/p>

　　作為FLT3-ITD,FLT3-TKD,AxL,和ALK多靶點TKI，單藥用于更廣的復(fù)發(fā)難治FLT3+患者市場，但對于FLT3-D835+患者效果一般。

　　雖然會是第一個在日本上市的FLT3抑制劑，但是在美國和歐盟還是面臨其他3個FLT3抑制劑的競爭。

　　Quizartinib

　?。ǖ谝蝗玻?/p>

　　FLT3抑制劑中最出名的一個，單藥用于誘導(dǎo)治療或造血干細胞移植后難治復(fù)發(fā)或新診斷FLT3-ITD+包括年輕和老年AML患者。

　　Rydapt以作為FLT3一線治療在美國上市后，限制了Quizartinib用于已使用FLT3抑制劑后復(fù)發(fā)難治患者的市場。

　　Crenolanibbesylate

　?。ˋrog）

　　適應(yīng)癥定位較為獨特，與其他3個抑制劑不同的是Crenolanib與化療聯(lián)用于復(fù)發(fā)難治伴有FLT3-ITD或FLT3-TKD突變患者。

　　II期試驗對單藥用于已進展于FLT3抑制劑治療的患者顯示一定療效，若能在III期試驗證明療效，想突破其他FLT3抑制劑市場限制。

　　4個FLT3抑制劑中，Crenolanib還是最有意思的，不占天時（晚進入臨床）地利（除了Arog外的3家都是國際大藥企），在適應(yīng)癥的選擇上還是開出了一條不一樣的路。

　　4維持治療

　　在非APL-AML治療中，維持治療并不常見，盡管現(xiàn)在沒有維持治療的標準方案，并且存在一些爭議，在患者不能應(yīng)答于誘導(dǎo)治療時，維持治療也許是維持患者生活的最好治療方式。為減少患者服藥負擔(dān)，口服藥對于老年患者來說意義可能比較大，特別是不能接受異體移植的，但對年輕患者來說維持治療可能會是取得完全緩解的阻礙。

　　后記

　　目前除了CAR-T治療外，中國藥企AML在研新藥項目廣東東陽光進展最快，已有CT053和clifutinib處于臨床I期和獲得臨床批件階段，三生制藥加入韓國DiNonAInc開發(fā)的Leukotuximab在韓國進行I期臨床試驗。