FDA批準了艾伯維和羅氏旗下基因泰克的Bcl-2抑制劑Venetoclax(商品名Venclexta),用于一種叫做p17缺失型CLL的二線療法。這類病人通常預(yù)后較差,沒有什么治療選擇。在一個107人參與的二期臨床中,80%復發(fā)p17缺失型CLL病人對Venetoclax應(yīng)答,其中85%病人應(yīng)答維持至少一年。Venetoclax是第一個真正意義上的蛋白-蛋白相互作用(PPI)抑制劑,也是第一個誘導細胞死亡(apoptosis)藥物,所以在科學上是個重要進展。Venetoclax目前正在多種血液癌癥的臨床試驗中。
一位資深藥學科普作家正在寫一篇關(guān)于Bcl-2的故事,所以我就不在這班門弄斧了。我主要從藥物化學的角度解讀一下Venetoclax上市的意義。
生物過程的調(diào)控涉及很多蛋白之間的相互作用,但藥物化學上的PPI有特定的含義。阻斷蛋白荷爾蒙和受體相互作用的藥物早就存在,這類藥物雖然比神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑/激動劑略難,但完全在傳統(tǒng)藥物化學的能力范圍內(nèi)。PPI指兩個沒有傳統(tǒng)結(jié)合口袋的蛋白或一個這樣蛋白與一個多肽之間的相互作用。PPI結(jié)合腔和傳統(tǒng)的受體或酶比面積更大但更淺,所以要求配體比傳統(tǒng)藥物分子更大。但當藥物分子達到一定規(guī)模時,這些分子的吸收、過膜、脫靶副作用都會出現(xiàn)問題,所以成藥性顯著下降,尤其是作為口服藥物。
Lipinski著名的五規(guī)則就是講的這個現(xiàn)象。在Venetoclax之前可能最接近PPI的藥物應(yīng)該是抗生素萬古霉素。這個藥物和細胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala結(jié)合,從而終止細胞壁合成。但萬古霉素是個針對侵入細菌的注射藥物。
有趣的是Venetoclax的研發(fā)歷程大概開始于五規(guī)則提出的時候。PPI因為結(jié)合腔與傳統(tǒng)靶點區(qū)別很大,所以傳統(tǒng)的HTS幾乎找不到苗頭化合物(hits)。一是因為化合物庫分子不夠大,不能很有效地結(jié)合這類蛋白。二是針對傳統(tǒng)靶點的化合物也沒有PPI要求的結(jié)構(gòu)特征。PPI雖然沒有較深的結(jié)合口袋,但多有一些所謂熱點(hotspot)。甘氨酸掃描實驗表明多數(shù)熱點是由芳香氨基酸如色氨酸、酪氨酸和堿性氨基酸如精氨酸組成,所以PPI配體幾乎都含有吲哚,多數(shù)含有一個羧基。
由于HTS基本找不到hits,用更靈敏的生物物理篩選方法如TSA、BiaCore、ITC等篩選能和熱點結(jié)合的片段化合物庫是PPI先導物的主流發(fā)現(xiàn)方法。但把這些片段分子優(yōu)化成藥物分子幾乎必須有晶體結(jié)構(gòu)的輔助,否則消耗太多合成資源,也太耗時。PPI結(jié)合腔雖然又大又淺,不利于傳統(tǒng)先導物優(yōu)化,但特別適用于基于片段的優(yōu)化模式(FBDD)。這主要是因為PPI配體結(jié)構(gòu)不需太復雜,如同多肽,只要一段一段組裝起來即可,這基本是FBDD的運行模式。事實上多肽配體本身也是PPI的一個主要方向,尤其是較穩(wěn)定的訂合多肽(stapledpeptides)有較大潛力。
用于體外測量人體新鮮毛細血管全血樣本中的葡萄糖濃度,適用于糖尿病患者在家中進行血糖監(jiān)測,也可輔助臨床醫(yī)護人員監(jiān)測患者糖尿病控制的效果。
健客價: ¥590清熱化結(jié),消腫止痛,調(diào)和氣血,養(yǎng)肝益腎,抑制病毒,增強免疫力。用于急慢性乙型肝炎,肝功能不正常者亦適用。對改善氣滯血瘀,肝腎不足證引起的食欲不振,厭油口苦,脅肋脹痛,脘腹脹滿,倦怠乏力,急躁易怒,小便赤黃等癥亦有效。
健客價: ¥85適用于敏感菌(不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株)所致的各種感染。
健客價: ¥4.5補腎填精。用于氣陰兩虛所致久病體虛,頭暈?zāi)垦5劝Y。
健客價: ¥22補腎填精。用于氣陰兩虛所致久病體虛,頭暈?zāi)垦5劝Y。
健客價: ¥38扶正固本,滋陰壯陽,解毒散結(jié)。用于陰陽兩虛所致的神疲乏力,頭暈耳鳴,健忘失眠,腰膝酸痛,陽痿早泄,夜尿頻多及癌癥放療、化療的的輔助治療。
健客價: ¥25清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)。用于由氣血瘀滯、熱毒內(nèi)阻而致的中晚期肺癌、胃癌患者。
健客價: ¥631、預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)。2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。(腎炎種類很多,根據(jù)最初發(fā)病原因可分為原發(fā)性腎小球腎炎與繼發(fā)性腎小球腎炎。按照時間來劃分,則分為急性腎炎與慢性腎炎,又稱為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發(fā)性腎炎;紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱為繼發(fā)性腎炎。)
健客價: ¥579健脾、益氣。用于體倦乏力,食少便溏。
健客價: ¥9.5補脾胃,益肺氣。用于脾胃虛弱,食少便溏,氣短咳嗽,肢倦乏力。
健客價: ¥13健脾、益氣。用于體倦乏力,食少便溏。
健客價: ¥21補脾胃,益肺氣。用于脾胃虛弱,食少便溏,氣短咳嗽,肢倦乏力。
健客價: ¥7.9健脾補腎,化瘀解毒。適用于脾腎兩虛,血瘀蘊毒型腫瘤患者放、化療前后,可以改善精神倦怠,乏力懶言,形體消瘦等癥狀。
健客價: ¥260健脾、益氣。用于體倦乏力,食少便溏。
健客價: ¥25用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療。
健客價: ¥24用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療,能促進關(guān)節(jié)軟骨再生修復。還可用于治療慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,手術(shù)后痛,外傷后疼痛,頸肩痛、腰腿痛,頭痛、偏頭痛、扭傷、勞損等。
健客價: ¥12扶正固本,滋陰壯陽,解毒散結(jié)。用于陰陽兩虛所致的神疲乏力,頭暈耳鳴,健忘失眠,腰膝酸痛,陽痿早泄,夜尿頻多及癌癥放療、化療的的輔助治療。
健客價: ¥88補脾健胃,利濕止瀉。用于脾胃虛弱,飲食不消,或瀉或吐,形瘦色萎,神疲乏力。
健客價: ¥20補脾健胃,利濕止瀉。用于脾胃虛弱,飲食不消,或瀉或吐,形瘦色萎,神疲乏力。
健客價: ¥37健脾,益氣。用于體倦乏力,食少便溏。
健客價: ¥251、預(yù)防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主反應(yīng)。2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。(腎炎種類很多,根據(jù)最初發(fā)病原因可分為原發(fā)性腎小球腎炎與繼發(fā)性腎小球腎炎。按照時間來劃分,則分為急性腎炎與慢性腎炎,又稱為慢性腎小球腎炎。急性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合癥、腎炎等是原發(fā)性腎炎;紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病等稱為繼發(fā)性腎炎。)
健客價: ¥145補脾胃,益肺氣。用于脾胃虛弱,食少便溏,氣短咳嗽,肢倦乏力。
健客價: ¥9補脾胃,益肺氣。用于脾胃虛弱,食少便溏,氣短咳嗽,肢倦乏力。
健客價: ¥35