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FDA批準首個蛋白相互作用抑制劑Venetoclax

2016-04-14 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:Lipinski著名的五規(guī)則就是講的這個現(xiàn)象。在Venetoclax之前可能最接近PPI的藥物應(yīng)該是抗生素萬古霉素。這個藥物和細胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala結(jié)合,從而終止細胞壁合成。但萬古霉素是個針對侵入細菌的注射藥物。

  FDA批準了艾伯維和羅氏旗下基因泰克的Bcl-2抑制劑Venetoclax(商品名Venclexta),用于一種叫做p17缺失型CLL的二線療法。這類病人通常預(yù)后較差,沒有什么治療選擇。在一個107人參與的二期臨床中,80%復發(fā)p17缺失型CLL病人對Venetoclax應(yīng)答,其中85%病人應(yīng)答維持至少一年。Venetoclax是第一個真正意義上的蛋白-蛋白相互作用(PPI)抑制劑,也是第一個誘導細胞死亡(apoptosis)藥物,所以在科學上是個重要進展。Venetoclax目前正在多種血液癌癥的臨床試驗中。

  一位資深藥學科普作家正在寫一篇關(guān)于Bcl-2的故事,所以我就不在這班門弄斧了。我主要從藥物化學的角度解讀一下Venetoclax上市的意義。

  生物過程的調(diào)控涉及很多蛋白之間的相互作用,但藥物化學上的PPI有特定的含義。阻斷蛋白荷爾蒙和受體相互作用的藥物早就存在,這類藥物雖然比神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑/激動劑略難,但完全在傳統(tǒng)藥物化學的能力范圍內(nèi)。PPI指兩個沒有傳統(tǒng)結(jié)合口袋的蛋白或一個這樣蛋白與一個多肽之間的相互作用。PPI結(jié)合腔和傳統(tǒng)的受體或酶比面積更大但更淺,所以要求配體比傳統(tǒng)藥物分子更大。但當藥物分子達到一定規(guī)模時,這些分子的吸收、過膜、脫靶副作用都會出現(xiàn)問題,所以成藥性顯著下降,尤其是作為口服藥物。

  Lipinski著名的五規(guī)則就是講的這個現(xiàn)象。在Venetoclax之前可能最接近PPI的藥物應(yīng)該是抗生素萬古霉素。這個藥物和細胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala結(jié)合,從而終止細胞壁合成。但萬古霉素是個針對侵入細菌的注射藥物。

  有趣的是Venetoclax的研發(fā)歷程大概開始于五規(guī)則提出的時候。PPI因為結(jié)合腔與傳統(tǒng)靶點區(qū)別很大,所以傳統(tǒng)的HTS幾乎找不到苗頭化合物(hits)。一是因為化合物庫分子不夠大,不能很有效地結(jié)合這類蛋白。二是針對傳統(tǒng)靶點的化合物也沒有PPI要求的結(jié)構(gòu)特征。PPI雖然沒有較深的結(jié)合口袋,但多有一些所謂熱點(hotspot)。甘氨酸掃描實驗表明多數(shù)熱點是由芳香氨基酸如色氨酸、酪氨酸和堿性氨基酸如精氨酸組成,所以PPI配體幾乎都含有吲哚,多數(shù)含有一個羧基。

  由于HTS基本找不到hits,用更靈敏的生物物理篩選方法如TSA、BiaCore、ITC等篩選能和熱點結(jié)合的片段化合物庫是PPI先導物的主流發(fā)現(xiàn)方法。但把這些片段分子優(yōu)化成藥物分子幾乎必須有晶體結(jié)構(gòu)的輔助,否則消耗太多合成資源,也太耗時。PPI結(jié)合腔雖然又大又淺,不利于傳統(tǒng)先導物優(yōu)化,但特別適用于基于片段的優(yōu)化模式(FBDD)。這主要是因為PPI配體結(jié)構(gòu)不需太復雜,如同多肽,只要一段一段組裝起來即可,這基本是FBDD的運行模式。事實上多肽配體本身也是PPI的一個主要方向,尤其是較穩(wěn)定的訂合多肽(stapledpeptides)有較大潛力。

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