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新藥試驗數(shù)據(jù) 造假背后有何秘密

2015-11-20 來源:健客網(wǎng)社區(qū)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:8家企業(yè)11個藥品被指臨床數(shù)據(jù)造假,所涉藥企、臨床試驗機構(gòu)等名單更遭國家食藥總局曝光。但業(yè)內(nèi)指出,藥品審批環(huán)節(jié)重拳出擊或短期有效,若需根治,或還需從頂層設(shè)計上,找到“讓產(chǎn)業(yè)界、醫(yī)療機構(gòu)和消費者達成共識的管理制度”。

   日前,國家食品藥品監(jiān)管總局公告稱在對部分藥品注冊申請進行現(xiàn)場核查時,發(fā)現(xiàn)8家企業(yè)11個藥品注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在擅自修改、瞞報數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)不可溯源等涉嫌弄虛作假問題,決定對其注冊申請不予批準(zhǔn)。多家上市公司涉嫌數(shù)據(jù)造假 藥企醞釀行業(yè)風(fēng)暴

 
  “意料之外?這不是什么新鮮事?。?rdquo;這是陳?。ɑ┛吹絿沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局公告后的第一反應(yīng)。
 
  陳恕是國內(nèi)某大型醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)機構(gòu)(以下簡稱CRO公司)的副總經(jīng)理。兩年前,曾有人托關(guān)系找上門來,詢問公司是否愿意與某臨床試驗機構(gòu)展開合作。“我們根本不在一條道上,玩的也不是一路,你覺得這可能嗎?”陳恕反問。
 
  兩年之后,不出他所料,這家臨床試驗機構(gòu)果然“栽了”。國內(nèi)一半以上臨床試驗數(shù)據(jù)都在造假!國家食藥總局將嚴(yán)肅核查!
 
  2015年11月11日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布公告稱,在對部分藥品注冊申請進行現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn),8家企業(yè)11個藥品注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整的問題,決定對其注冊申請不予批準(zhǔn),并首次曝光了涉事藥企、臨床試驗機構(gòu)和CRO公司的名單。
 
  “臨床試驗是檢驗藥物安全性和有效性的唯一標(biāo)準(zhǔn)。”暨南大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系主任于沛表示。規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)可靠的臨床試驗,作為藥品上市前關(guān)鍵的一道安全屏障,也是藥監(jiān)部門支持藥物上市的核心依據(jù)。新藥研發(fā)過程中,約70%的費用和2/3的時間均用于臨床試驗。
  不過,在中國,這一臨床試驗環(huán)節(jié)早已造假泛濫。“目前藥物臨床試驗中問題比較嚴(yán)重,不規(guī)范、不完整問題非常普遍。”2015年7月27日,食藥總局副局長吳湞在部署臨床數(shù)據(jù)自查工作的電視電話會議上說。
 
  這正是業(yè)內(nèi)公認(rèn)困擾中國藥品創(chuàng)新的痼疾。——藥品評審資源長期以來被大量低水平重復(fù)的品種擠占,而真正的創(chuàng)新品種卻被迫浪費時間,喪失了大好的市場機會。
 
  11月11日,國家食藥總局還在其官網(wǎng)上發(fā)布了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(以下簡稱《230號公告》),提出提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批等十條重磅新規(guī)。
 
  新政頻仍,今年4月以來,幾乎每月都有多項藥審改革新政出臺。監(jiān)管層面或意在通過“快刀斬亂麻”的動作,消除臨床數(shù)據(jù)造假、大量低水平藥品注冊申請積壓等問題。
 
  對于具有臨床價值、真正的新藥創(chuàng)制,這或是一道福音。

  八家企業(yè)只是冰山一角
 
  根據(jù)11日的通告,8家企業(yè)的11個藥品注冊申請存在“擅自修改數(shù)據(jù)、瞞報數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)不可溯源等涉嫌弄虛作假問題”,相關(guān)申請不予批準(zhǔn)。食藥總局稱,將在查清事實的基礎(chǔ)上明確責(zé)任主體。
 
  作為國內(nèi)知名的制劑出口企業(yè),浙江華海藥業(yè)也在此次事件中“中槍”。華海藥業(yè)在公告中稱,公司的藥品臨床試驗是委托相關(guān)機構(gòu)做的,公司目前無法確定責(zé)任方。
 
  作為委托方,廣州博濟醫(yī)藥臨床研究業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人稱:“造假數(shù)據(jù)肯定不是我們提供的”,公司主要職責(zé)是負(fù)責(zé)聯(lián)系臨床試驗單位并進行督查。
 
  記者向該項目的臨床試驗機構(gòu)廣州市精神病醫(yī)院了解情況,但電話始終無人接聽。
 
  “大家都在互相推諉責(zé)任,試圖撇清關(guān)系。”陳恕認(rèn)為,藥企害怕的并不是藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的處罰,而是食藥總局的“三年禁令”。
 
  《230號公告》指出,要“嚴(yán)懲臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為”:對臨床試驗數(shù)據(jù)弄虛作假的申請人,3年內(nèi)不受理其申報該品種的藥品注冊申請,1年內(nèi)不受理其所有藥品注冊申請,已經(jīng)受理的不予批準(zhǔn)。不能申報新藥,意味藥企業(yè)績無法得到保證,對于上市公司,無疑是最致命的打擊。
 
  此次核查結(jié)果公布前,企業(yè)并非沒有“自首”機會。7月22日,食藥總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》,給出一個多月的寬限期,允許企業(yè)主動撤回有問題的申請。8月28日,食藥總局公布自查結(jié)果,20%的注冊申請被主動撤回。但涉事8家企業(yè)的11個品種并不在主動撤回之列。
 
  明知數(shù)據(jù)有假,為何還要涉險闖關(guān)?CRO公司泰格醫(yī)藥總經(jīng)理助理劉春平認(rèn)為,主動撤回對企業(yè)而言意味著損失,“打個不恰當(dāng)?shù)谋扔?,花了大價錢買來食材,做飯時卻發(fā)現(xiàn)材料不對,難道飯就不吃了?”
 
  原研藥從研發(fā)到上市至少需要10-15年,在西方發(fā)達國家,投入至少10億-20億美元。信達生物制藥有限公司董事長俞德超介紹,雖然國內(nèi)創(chuàng)新藥的投入成本約為西方的1/10,但即便是難度較低的化學(xué)仿制藥,研發(fā)成本也高達上千萬。
 
  耗時長、耗資多,企業(yè)難免懷有僥幸心理。“以為雷聲大雨點小,沒想到真來查了。”俞德超預(yù)計,8家企業(yè)只是冰山一角,不排除有更大面積的造假。
 
  臨床數(shù)據(jù)造假的秘密
 
  “數(shù)據(jù)造假已經(jīng)到了觸目驚心的地步”,不少受訪專家表示,仿制藥領(lǐng)域的造假是其中的“重災(zāi)區(qū)”。
 
  數(shù)據(jù)造假始于臨床前研究。這一階段的重點是藥學(xué)和藥理學(xué)分析,研究者需要在至少兩種動物模型上進行試驗,以充分說明藥物的安全性。
 
  陳恕說,曾有中國藥科大學(xué)的博士找到他:“給我15萬元和一周時間,我給你編一套臨床前數(shù)據(jù)。”陳恕拒絕了,他坦言,如果此次食藥總局核查的是臨床前數(shù)據(jù),問題會更多。
 
  一旦進入臨床階段,從選擇受試者入組的那一刻起,造假就無時不在發(fā)生。方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司總裁張丹介紹,臨床試驗常采用“競爭性入組”方式,入組受試者的多寡將直接決定醫(yī)生日后的論文署名排序和科研基金多少,“只滿足20項入排標(biāo)準(zhǔn)中的19項?改改數(shù)字,受試者照樣能入組。”
 
  試驗操作中,實際操作記錄不實也是慣用的作假手段?!吨袊R床藥理學(xué)雜志》2013年針對國內(nèi)試驗機構(gòu)的一項調(diào)查顯示,試驗記錄不規(guī)范的比例高達85.7%,是臨床試驗中存在問題最多的環(huán)節(jié),全國僅1/7的機構(gòu)未發(fā)現(xiàn)問題。
 
  張丹曾聽同行說起,有兩名受試者遺漏了心電圖檢測,結(jié)果醫(yī)生將其他受試者的心電圖連拉3條,剪成3段,一切搞定。
 
  按照國際經(jīng)驗,藥企或CRO公司會派出監(jiān)察員對臨床試驗機構(gòu)進行監(jiān)督。但在中國,臨床試藥機制設(shè)計中用來制衡的監(jiān)察員有時很難發(fā)揮作用,專業(yè)水平有限是原因之一。“如果有足夠經(jīng)驗就知道,三個受試者的心電圖不可能完全一樣。”張丹說。
 
  除去醫(yī)院環(huán)節(jié),臨床試驗結(jié)束后同樣存在造假可能。監(jiān)察員收集核準(zhǔn)數(shù)據(jù)后,會交給CRO公司或藥廠進行分析整理,形成用于審評的數(shù)據(jù)資料和報告。醫(yī)學(xué)界的共識是,仿制藥在劑型、規(guī)格、質(zhì)量及藥效和適應(yīng)癥方面,都應(yīng)與原研藥等同。但一位大型生物制藥企業(yè)的老總透露,國內(nèi)90%的仿制藥都無法達到原研藥標(biāo)準(zhǔn)。為了通過審評,隱瞞棄用數(shù)據(jù)選擇性使用數(shù)據(jù)的現(xiàn)象非常普遍,制藥公司甚至?xí)?lián)合醫(yī)生修改數(shù)據(jù),“當(dāng)然,沒好處人家愿意改嗎?”
 
  “臨床數(shù)據(jù)造假的直接后果是藥效差。”八年前的一次臨床試驗讓陳恕明白了這一點。當(dāng)時,公司將受試者服用的抗糖尿病藥國產(chǎn)二甲雙胍換成了原研藥格華止。沒想到,服用四周后,受試者的血糖竟然降到了無法入組的水平。在此之前,受試者一直在服用國產(chǎn)二甲雙胍,但血糖始終降不下來。
 
  “從某種程度來說,臨床數(shù)據(jù)造假影響的是所有人。”陳恕懷疑,由于數(shù)據(jù)制假,國內(nèi)一些仿制藥的藥效可能存在問題。但由于醫(yī)保支付等原因,國產(chǎn)仿制藥仍然是大多數(shù)患者的首選。
 
  逼出的潛規(guī)則
 
  臨床數(shù)據(jù)造假的癥結(jié),或在于“藥企不愿花錢”。陳恕解釋,“所有的臨床試驗都會有一個固定成本,如果大大低于這一成本,肯定有問題,但就有CRO公司接手。”
 
  他以成本約為20萬元的24例生物等效性試驗為例,有的CRO公司開價甚至低于10萬。因為后者經(jīng)常性地“僥幸”通過審批,這也讓越來越多的藥企帶著“法不責(zé)眾”的心理選便宜貨,對CRO公司造假無疑“睜一只眼閉一只眼”。
 
  造假的責(zé)任主體雖在藥企,但臨床試驗機構(gòu)和CRO公司也是“同一根繩上的螞蚱”——藥企為了追求不合理的成本,需要尋找愿意配合造假的CRO公司,CRO公司又找了家默許造假行為的醫(yī)院。
 
  “CRO公司處于兩頭受氣的尷尬境地。”某知名CRO公司老總吐槽,CRO公司負(fù)責(zé)新藥報批的全部工作,幫藥企分擔(dān)了違法成本和風(fēng)險,由于罕有處罰先例,導(dǎo)致行業(yè)不斷惡性循環(huán)——按常理,試驗本就包含錯的可能,但“有些藥企明說了,試驗通不過驗收就不付錢,我們能怎么辦?”
 
  醫(yī)院的強勢更凸顯了CRO公司的無奈。與歐美國家的通行做法不同,國內(nèi)的臨床試驗機構(gòu)實行資格認(rèn)證制度,目前已通過審批的多為各地三甲醫(yī)院。在醫(yī)療資源緊張的背景下,新藥臨床試驗只是“走過場”,監(jiān)察員很難發(fā)揮監(jiān)督作用。在國內(nèi)最大的臨床試驗門戶社區(qū)“藥物臨床試驗網(wǎng)”,時常能見到監(jiān)察員抱怨,“醫(yī)生忙的時候還得幫忙干活”。
 
  造假成本低,亦加劇造假泛濫。在美國,F(xiàn)DA強制要求臨床試驗數(shù)據(jù)向社會公開、供民眾查詢;FDA還設(shè)置了生物研究試驗檢查體系,對藥品臨床試驗進行全面檢查。一旦發(fā)現(xiàn)違規(guī),會取消臨床研究資格,甚至提起刑事訴訟。
 
  而在中國,盡管2001年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定,一旦發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假,申請藥品會被“槍斃”,相關(guān)機構(gòu)會被處理,但從國內(nèi)公開信息來看,幾乎查不到因造假而被公開處理的藥企、臨床試驗機構(gòu)或CRO公司的名單和信息。
 
  一個著名的例子是:2012年1月,百時美施貴寶公司告知美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA),他們在中國臨床研究的數(shù)據(jù)可能存在造假,因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄,掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。FDA隨之介入調(diào)查,并對中國36個研究中心的24個數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。隨后,F(xiàn)DA決定對該藥品延遲審查三個月。但中國方面不僅沒有追究臨床試驗和藥監(jiān)審批人員的責(zé)任,甚至沒有公開相關(guān)責(zé)任人的信息。
 
  在信達生物制藥有限公司董事長俞德超看來,食藥總局此次的追懲力度還可以加強,“3年禁令遠遠不夠,應(yīng)該徹底清除出行業(yè)。”根據(jù)他的工作經(jīng)驗,對于國內(nèi)大部分臨床試驗數(shù)據(jù),國外同行并不認(rèn)可。他擔(dān)心,查出的問題越多,行業(yè)的信譽度越遭受質(zhì)疑,“不過,這是我們必須走過的陣痛期。”
 
  根治或需更頂層設(shè)計
 
  改變正在發(fā)生。11月11日,食藥總局發(fā)布《230號公告》,公告自發(fā)布之日起實施,提出提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批、嚴(yán)查藥品的安全性和有效性、加快臨床急需藥品審批、嚴(yán)懲臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為等十條重磅新規(guī)。
 
  在中國社科院食品藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展與監(jiān)管研究中心主任張永建看來,這十項措施已遠遠超出了解決藥品申報積壓問題本身,“通過保證藥品質(zhì)量、拓寬審評渠道來鼓勵創(chuàng)新,這與十三五規(guī)劃中的創(chuàng)新理念高度吻合。”
 
  提高仿制藥標(biāo)準(zhǔn)或成今后藥品審批工作的重中之重?!?30號公告》提出,仿制藥按原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批,對已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請,實行分類處理。“政策的改變對中國創(chuàng)新藥的發(fā)展是個利好。”俞德超說。
 
  在他看來,國內(nèi)仿制藥低水平重復(fù)問題相當(dāng)嚴(yán)重,加之臨床數(shù)據(jù)造假被默許存在,臨床試驗機構(gòu)只需稍稍“修飾數(shù)據(jù)”,便可將臨床試驗經(jīng)費輕松收入腰包。這意味著,真正需要投入精力研制創(chuàng)新藥的企業(yè)很難找到合適的臨床試驗單位。他預(yù)測,一旦政策執(zhí)行到位,“劣幣藥逐良幣藥”的現(xiàn)象將會得到改觀。
 
  方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司總裁張丹認(rèn)為,此次藥審改革的一大亮點在于“以臨床需求為導(dǎo)向”。公告明確指出:對防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥加快審評審批;對使用先進技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的臨床急需用藥注冊申請,公告同樣提出將加快審評審批。
 
  欣喜背后亦有反思。張永建認(rèn)為,食藥總局的重拳行為在短期內(nèi)確實能夠解決藥品注冊申請積壓這一突出問題。不過,注冊申請積壓必然有著更深層次的原因,“從頂層設(shè)計角度,能否尋找一種更加有效的,讓產(chǎn)業(yè)界、醫(yī)療機構(gòu)和消費者達成共識的管理制度?”
 
  在他看來,政策的頻繁出臺未必是件好事——變動太多不僅會讓投資者和消費者感到無所適從,也可能導(dǎo)致企業(yè)對未來的政策環(huán)境“吃不準(zhǔn)、沒信心”,從而引發(fā)投機行為。
 
  “政策的穩(wěn)定、可持續(xù)、可預(yù)見才是未來制定法律法規(guī)和監(jiān)管政策的核心和重點。”張永建說。
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