新聞事件】：綠葉制藥集團(tuán)10月7日宣布，美國(guó)FDA已經(jīng)同意接受其利培酮（Risperidone）微球緩釋注射劑LY03004通過505(b)(2)途徑申報(bào)，除了已經(jīng)完成的關(guān)鍵1期臨床試驗(yàn)之外，不再需要進(jìn)一步的人體臨床研究。預(yù)計(jì)綠葉集團(tuán)短期內(nèi)將向FDA遞交NDA，這標(biāo)志著綠葉，同時(shí)也是中國(guó)首個(gè)新藥不久將登陸美國(guó)市場(chǎng)。雖然之前中國(guó)有多家企業(yè)成功在美國(guó)申報(bào)仿制藥（ANDA），但這是FDA首次向中國(guó)藥企敞開新藥申請(qǐng)（NDA）的大門。利培酮是多巴胺D2拮抗劑，屬于第二代的精神分裂癥藥物。利培酮最初由強(qiáng)生旗下的楊森開發(fā)，在2004年6月失去市場(chǎng)獨(dú)占期（專利2003年12月到期）之后有多家仿制藥上市，其中強(qiáng)生的長(zhǎng)效微球緩釋注射劑RisperdalConsta是市場(chǎng)的主力。2014年RisperdalConsta的全球銷售額是11.9億美元。

　　【藥源解析】：自1984年美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案》（Hatch-WaxmanAmendment）以來，美國(guó)的新藥申報(bào)可以采納三種途徑：（一）505(b)(1)途徑要求申請(qǐng)包含完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)、（二）505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性報(bào)告，但至少有部分信息來源于非申請(qǐng)者開展的公開研究結(jié)果（比如發(fā)表文獻(xiàn)），（三）505(b)(j)的申報(bào)內(nèi)容包括和已上市參比藥物有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽、劑量和適應(yīng)癥等。前二者稱為新藥申請(qǐng)（NDA），后者叫簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA）。簡(jiǎn)單地說，505(b)(2)申報(bào)途徑是任何超出仿制藥ANDA范圍但又達(dá)不到創(chuàng)新藥505(b)(1)NDA標(biāo)準(zhǔn)的一類申報(bào)，這也是美國(guó)特有的一種注冊(cè)途經(jīng)。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新藥申報(bào)，相比仿制藥ANDA的區(qū)別、優(yōu)勢(shì)、以及挑戰(zhàn)。

　　由表1可見，505(b)(2)申報(bào)渠道雖然也適用于新化學(xué)分子（NCE）創(chuàng)新藥的申報(bào)，但一般情況下創(chuàng)新藥的申報(bào)要通過505(b)(1)途徑，而絕大部分的505(b)(2)申報(bào)是那些已經(jīng)上市且失去市場(chǎng)獨(dú)占期的藥物，產(chǎn)品包括新適應(yīng)癥、已批準(zhǔn)活性成分的新組合、新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等，極少情況下也包括NCE，但主要是前藥、消旋體、對(duì)映體、不同的鹽、復(fù)合物等。總之是那些有效活性成分和之前上市藥物有可比性的藥物申報(bào)。

　　505(b)(2)申報(bào)途徑有許多優(yōu)勢(shì)：首先，505(b)(2)的一些療效和安全性數(shù)據(jù)可以來源于FDA已批準(zhǔn)藥物或者已發(fā)表的文獻(xiàn)，這樣省去或減少了與參比藥物對(duì)比的臨床實(shí)驗(yàn)，明顯降低開發(fā)成本和時(shí)間。其次，505(b)(2)申請(qǐng)一經(jīng)批準(zhǔn)可獲得一定時(shí)間的市場(chǎng)獨(dú)占期，比如新產(chǎn)品通常是3年，如果是NCE市場(chǎng)獨(dú)占期還可以延長(zhǎng)到5年，如果是罕見病或兒童用藥還可以分別延長(zhǎng)至7年和6年，不僅時(shí)間上遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于ANDA的180天（首仿），還有定價(jià)和營(yíng)銷（無仿制藥競(jìng)爭(zhēng)）的優(yōu)勢(shì)，商業(yè)回報(bào)會(huì)明顯提高。第三也是最重要的原因，505(b)(2)申請(qǐng)含有自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這不僅是仿制藥廠家搶占市場(chǎng)的手段，也是原研藥廠家延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期，狙擊其它競(jìng)爭(zhēng)者蠶食市場(chǎng)份額的絕招。比如以上RisperdalConsta就是強(qiáng)生和Alkermes合作開發(fā)的微球緩釋注射劑，不僅擴(kuò)大了產(chǎn)品線，同時(shí)也把一部分仿制藥廠家排斥在外。到目前為止RisperdalConsta還沒有仿制藥上市。所以，505(b)(2)作為505(b)(1)申請(qǐng)與ANDA的中間途徑已經(jīng)越來越受到藥廠的青睞，并且有逐年上升的趨勢(shì)。比如在2002年通過505(b)(2)上市新藥的個(gè)數(shù)為20個(gè)（相比58個(gè)505(b)(1)NDA），至2014年505(b)(2)NDA的數(shù)目增加到56個(gè)，已經(jīng)超過505(b)(1)的NDA數(shù)目（38個(gè)）。

　　但是505(b)(2)申報(bào)途徑和505(b)(1)相比也有一些不足，比如505(b)(2)和ANDA一樣必須包含21CFR314.50(j)所述的專利證明，這樣申報(bào)可能也會(huì)因?yàn)閷＠麊栴}被延誤；505(b)(2)在很多時(shí)候也需要額外的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)（尤其是臨床前實(shí)驗(yàn)）支撐，而且505(b)(1)因?yàn)槲礉M足的市場(chǎng)需求獲得加速審批的機(jī)會(huì)更大，所以在審批時(shí)間上并沒有多大優(yōu)勢(shì)（見表1）。

　　那么如何復(fù)制綠葉集團(tuán)505(b)(2)申報(bào)的成功呢？首先選擇一個(gè)有市場(chǎng)拓展?jié)摿Φ模ィɑ蛟谝欢〞r(shí)間內(nèi)將失去）市場(chǎng)獨(dú)占期的藥物和適應(yīng)癥。綠葉的利培酮微球注射劑就是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。雖然RisperdalConsta的銷售額在逐年減少，但整個(gè)精神分裂癥市場(chǎng)在擴(kuò)大，而且RisperdalConsta本身有硬傷，首次給藥吸收推遲2周從而必須使用口服利培酮補(bǔ)充（精神病患者有較差的口服依從性）。其次，新型制劑（或給藥系統(tǒng)）擁有自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，且相比原研藥有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。比如綠葉開發(fā)的高載藥量、低突釋微球緩釋注射劑給藥之后迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，毋須再服用口服制劑，有效地提高了患者依從性。第三，建立精通美國(guó)藥物研發(fā)、注冊(cè)法規(guī)、申報(bào)程序以及注冊(cè)文件的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，制定完整、可行的研發(fā)、申報(bào)策略，尤其是和FDA的及時(shí)溝通最為重要。雖然我們剛剛討論了FDA對(duì)中國(guó)制藥可能會(huì)嚴(yán)格監(jiān)管（見“聳人聽聞？FDA或重拳出手中國(guó)制藥”），但只要我們自己嚴(yán)格把好質(zhì)量關(guān)，程序上一切符合FDA的要求，“早請(qǐng)示晚匯報(bào)”主動(dòng)和FDA接洽，充分利用FDA現(xiàn)有一切可能帶來優(yōu)惠的法律法規(guī)，我們的申報(bào)就會(huì)事半功倍。