喝綠茶就能控制血糖穩(wěn)定，你可以想象得到嗎？

10月24日，國際著名學術(shù)期刊《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（ScienceTranslationalMedicine），以封面文章形式在線發(fā)表華東師范大學葉海峰研究員團隊領(lǐng)銜的最新研究成果。

這項研究成果表明，當人體植入某種定制化細胞后，人們只需通過飲用特制的濃縮綠茶，便可使其在體內(nèi)產(chǎn)生代謝物原兒茶酸，進而控制細胞中目的基因的表達，從而控制細胞的各種行為，在特定的時空下產(chǎn)生并釋放各種你想要的治療藥物。智能細胞的行為可以按照需求調(diào)整改變，可以變?yōu)樘岣呷梭w免疫力的抗體，也可以變?yōu)榍宄w內(nèi)有害分子的酶，還可以變?yōu)榻档脱堑囊葝u素。

當這種細胞被植入人體后，人們通過飲用定制的濃縮綠茶，就可以激活細胞中特定基因的表達。這種細胞可以按需定制，在體內(nèi)生產(chǎn)特定基因編碼的蛋白藥物，例如胰島素等。

糖尿病嚴重影響著患者的健康和生活，為了代替胰島素注射的糖尿病治療方法，該課題組人員選擇胰島素作為目的基因進行測試，設(shè)計合成能夠精確調(diào)控降血糖肽表達釋放的定制化細胞，以達到治療糖尿病的目的。

研究表明，糖尿病小鼠只需口服定制的濃縮綠茶或者原兒茶酸，便可定時定量地持續(xù)性獲取胰島素，控制體內(nèi)血糖穩(wěn)定，無需每天定時服用或者注射胰島素。另外，這項工作也已在靈長類動物猴子身上得到驗證，患糖尿病的猴子只需飲用原兒茶酸，就可達到控制血糖的效果。

我國的糖尿病患者超過1．14億人。據(jù)統(tǒng)計，僅2017年我國與糖尿病相關(guān)的診斷治療支出，就達到約1100億美元，占近13％的中國醫(yī)療總支出。其中，60歲以下因糖尿病死亡人數(shù)高達84萬，這意味著巨大的醫(yī)療負擔。這項研究成果僅在治療糖尿病上，就有廣闊的應(yīng)用前景。

美國生物學家喬治戴利曾評論：“相比于藥物治療為代表的20世紀，21世紀則是細胞治療的時代”。

隨著一些獨特細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)，細胞治療被視為下一代醫(yī)藥。在細胞治療的最近研究進展中，細胞上設(shè)計安裝特殊用途的控制裝置，已成為細胞治療的研究重點，這些裝置可以被量身定做，促使細胞更加智能化地完成如基因編輯、精準治療等各種任務(wù)。這類安裝了控制裝置的細胞，被形象地稱為“人工定制化細胞”，該類人工定制化細胞療法，也被認為是下一代細胞療法的支柱。然而，缺乏安全高效的控制裝置，是目前人工定制化細胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用中的一大障礙。

葉海峰課題組一直在尋找一種有益于健康的天然小分子，來調(diào)控細胞的行為和功能。

利用合成生物學思想，課題組通過歷時6年的努力，終于解鎖了茶的新功能，巧妙地利用綠茶的次級代謝產(chǎn)物原兒茶酸（PCA），設(shè)計合成原兒茶酸調(diào)控的轉(zhuǎn)基因表達控制系統(tǒng)。

葉海峰表示：“該研究讓人們對綠茶有了顛覆性的認識，我們解鎖了茶的新功能，這就是合成生物學的魅力。”

牟麗莎在接受記者采訪時稱，除了可以用于精準地遞送藥物來治療糖尿病，本次開發(fā)的這一基因表達控制系統(tǒng)，還可應(yīng)用于其他代謝性疾病、免疫疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等領(lǐng)域。

有資深專家解讀稱，這次研究成果的可貴之處，在于已經(jīng)在猴子身上已經(jīng)得到驗證，預(yù)期離人體實驗應(yīng)該不遠了。

喝“定制”濃茶精準遞送胰島素

葉海峰課題組人員選擇了胰島素作為目的基因進行測試，設(shè)計合成了能夠精確調(diào)控降血糖肽表達釋放的定制化細胞，以達到治療糖尿病的目的。

研究表明，糖尿病小鼠只需口服定制的濃縮綠茶或者原兒茶酸，便可定時定量地持續(xù)性獲取胰島素，控制體內(nèi)血糖穩(wěn)定，無需每天定時服用或者注射胰島素。另外，這項工作也已在靈長類動物猴子上得到了驗證，糖尿病猴子只需飲用原兒茶酸就可達到控制血糖的效果。該研究大大減輕了糖尿病患者的痛苦，為患者提供了新的治療思路和福音。

讓人更不可思議的是，該課題組還結(jié)合了最新的基因編輯技術(shù)，使綠茶作為基因編輯的調(diào)控開關(guān)，去操控基因的表達、編輯。同時，課題組人員證實了該控制系統(tǒng)可以進行復(fù)雜的邏輯運算，期望在未來可以運用在生物計算機中。

綠茶調(diào)控的定制化細胞治療方式

隨著一些獨特細胞治療產(chǎn)品的開發(fā)，細胞治療被視為下一代醫(yī)藥。在細胞治療的最近研究進展中，細胞上設(shè)計安裝特殊用途的控制裝置已成為細胞治療的研究重點，這些裝置可以被量身定做，促使細胞更加智能化地完成如基因編輯、精準治療等各種任務(wù)。這類安裝了控制裝置的細胞被形象地稱為“人工定制化細胞”，該類人工定制化細胞療法也被認為是下一代細胞療法的支柱。然而，缺乏安全高效的控制裝置是目前人工定制化細胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用中的一大障礙。

為了實現(xiàn)“綠茶調(diào)控”的理念，研究人員利用喝綠茶代謝物原兒茶酸（PCA）作為分子開關(guān)。將來自于一種鏈霉菌（Streptomycescoelicolor）中響應(yīng)原兒茶酸的轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白PcaV、PcaV響應(yīng)的操縱子DNA序列OPcaV和轉(zhuǎn)錄抑制子KRAB等生物分子元器件進行理性設(shè)計、組裝和重編程，構(gòu)建了原兒茶酸調(diào)控的基因表達控制開關(guān)（PCASwitch）。

原兒茶酸可以精確誘導轉(zhuǎn)基因的表達，且控制系統(tǒng)在調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達上展現(xiàn)出良好的時間、劑量依賴性以及可逆性。并且，無論是注射、口服原兒茶酸以及飲用定制的濃縮綠茶方式均可以調(diào)控移植在小鼠體內(nèi)的控制系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)基因表達。

鑒于該原兒茶酸調(diào)控系統(tǒng)的高度可控性，研究人員將該系統(tǒng)應(yīng)用于以下三個方面應(yīng)用研究：

構(gòu)建原兒茶酸調(diào)控的表觀遺傳重塑和基因編輯裝置。該裝置是通過PCA控制PolIII啟動子的活性來調(diào)控gRNA表達，從而實現(xiàn)對dCas9/Cas9活性的控制。研究人員分別開發(fā)了通過PCA調(diào)控內(nèi)源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和編輯（PcaRdel）三種控制裝置，分別用于表觀遺傳重塑和基因編輯。

設(shè)計構(gòu)建食物酚酸（原兒茶酸和香草酸）調(diào)控的生物計算機。

在小鼠中，原兒茶酸（PCA）和香草酸（VA）調(diào)控的邏輯“與”門

該生物計算機安裝在細胞內(nèi)并移植到動物體內(nèi)，可以根據(jù)原兒茶酸和香草酸存在與否的指令執(zhí)行準確的邏輯運算（包括ANIMPLYB，BNIMPLYA，AND，OR和NOR5種邏輯運算）。該項研究是合成生物學領(lǐng)域中，首次在動物體內(nèi)實現(xiàn)邏輯運算，為以后復(fù)雜精確藥物輸出和精準疾病治療奠定了基礎(chǔ)。

構(gòu)建原兒茶酸調(diào)控的藥物精準釋放遞送系統(tǒng)用于糖尿病治療。

PCA控制開關(guān)調(diào)控胰島素或GLP-1表達治療1型和2型糖尿病鼠

為了實現(xiàn)原兒茶酸或“喝茶”調(diào)控基因表達和藥物釋放治療疾病的目的，研究人員構(gòu)建了PCA調(diào)控胰島素(用于1型糖尿病治療)或者GLP-1(胰高血糖素樣肽-1，用于2型糖尿病治療)表達的基因線路，并將基因線路穩(wěn)定上載到人底盤細胞HEK-293中，從而獲得PCA調(diào)控降血糖藥物表達釋放的人工定制化細胞。這些可控的細胞進一步被微膠囊包裹分別移植到1型或者2型糖尿病模型鼠體內(nèi)，最終可以實現(xiàn)通過口服PCA或者口服定制的濃縮綠茶調(diào)控降血糖藥物的表達釋放來維持糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖穩(wěn)態(tài)。

為了測試該可控定制細胞系統(tǒng)放大后在大動物體內(nèi)的治療效果及可行性，研究人員將原兒茶酸調(diào)控的定制化細胞通過微膠囊包裹后腹腔移植到1型和2型糖尿病猴體內(nèi)。當糖尿病猴口服PCA后，可以激活調(diào)控體內(nèi)移植的細胞表達釋放胰島素或GLP-1，從而起到降血糖作用。

PCA控制開關(guān)調(diào)控胰島素或GLP-1表達治療1型和2型糖尿病猴

轉(zhuǎn)化為實際應(yīng)用還有待解決一些問題

然而，葉海峰研究員稱，綠茶調(diào)控的基因表達控制系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為實際應(yīng)用還有待解決一些問題，例如目前是利用轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)（SleepingBeauty）將該系統(tǒng)整合至基因組中，但該過程中發(fā)生一些錯誤的整合是無法預(yù)測和避免的。以后，課題組可能會采用CRISPR系統(tǒng)將控制裝置更精確地整合至特定基因組上。其次，文章中所采用的人源細胞HEK-293雖然易于操作且非常適用于該系統(tǒng)，但對于臨床轉(zhuǎn)化來說，將系統(tǒng)整合至病人的原代細胞中才會更加安全，因此，研究該系統(tǒng)在病人自體細胞（如間充質(zhì)干細胞）的調(diào)控效果在后續(xù)的轉(zhuǎn)化工作中非常重要。最后，細胞植入體內(nèi)采取的微膠囊包裹技術(shù)在延長細胞生命周期上也有待改善，以實現(xiàn)更長期的治療效果。

該研究受到了國家自然科學基金、上海市科委基礎(chǔ)處合成生物學重大、重點專項的資助。期待早日運用于臨床，用科技造福糖尿病人！