從糖尿病腎病看代謝的因果效應(yīng)

2018-11-08 來源：菲糖新動(dòng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病本身是使患者出現(xiàn)失明、腎衰竭、心臟疾病、卒中、截肢的首要因素。然而，薈萃分析結(jié)果卻顯示，2型糖尿?。═2DM）患者僅通過控制血糖來預(yù)防糖尿病并發(fā)癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

克勞德·貝爾納獎(jiǎng)（ClauderBernardAward）是EASD表彰個(gè)人在糖尿病研究領(lǐng)域創(chuàng)新和終身成就的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。今年澳大利亞貝克IDI心臟與糖尿病研究所的MarkE.Cooper教授摘奪此獎(jiǎng)。他以“代謝和血流動(dòng)力學(xué)信號通路在糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的相互作用（Uncomplicatingdiabetes:interactionsbetweenmetabolicandhaemodynamicsignallingpathwaysinthepathogenesisofdiabeticcomplications）”為題，為大家介紹了糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療進(jìn)展。

1865年ClaudeBernard教授指出：“醫(yī)生研究的對象是患者，而臨床觀察只關(guān)注疾病的類型和病程，并不足以讓我們了解疾病的本質(zhì)。”

近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病本身是使患者出現(xiàn)失明、腎衰竭、心臟疾病、卒中、截肢的首要因素。然而，薈萃分析結(jié)果卻顯示，2型糖尿病（T2DM）患者僅通過控制血糖來預(yù)防糖尿病并發(fā)癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。早在1996年，MarkE.Cooper教授已提出，糖尿病腎病的病理生理機(jī)制可能涉及代謝和血液動(dòng)力學(xué)因素的相互作用。

糖尿病腎病發(fā)病過程中

代謝和血流動(dòng)力學(xué)因素的潛在相互作用

血管緊張素II（AngII）

通過加速模型研究對比有/無高血壓糖尿病大鼠的蛋白尿水平和腎功能，結(jié)果顯示，與正常血壓大鼠相比，自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的總蛋白尿水平更高，使用依那普利治療32周后，正常血壓大鼠和SHR蛋白尿水平均降低。在人群研究中，對于伴有微量白蛋白尿的胰島素依賴型糖尿病患者，培哚普利可以緩解蛋白尿，延緩疾病進(jìn)程。此外，在載脂蛋白E基因敲除（apoEKO）小鼠中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可抑制糖尿病加速的動(dòng)脈粥樣硬化。

晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）

AGEs屬于活性二羰基化合物*，高血糖可使糖尿病患者體內(nèi)二羰基化合物水平升高，改變蛋白質(zhì)的表面電荷、結(jié)構(gòu)、功能和親和力，觸發(fā)信號通路，產(chǎn)生活性氧（ROS），從而誘導(dǎo)糖尿病腎病。羰基清除劑可以降低糖尿病腎損傷，同時(shí)還可以阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和抑制AGEs，從而減少蛋白尿的發(fā)生。

*二羰基化合物屬于高反應(yīng)性的糖基化因子，比葡萄糖的活性高200-50,000倍。正常生理?xiàng)l件下，體內(nèi)二羰基化合物濃度比葡萄糖低10,000-50,000倍，但仍然是生成AGEs的重要前體。

AGEs與糖尿病腎病的相關(guān)性

糖尿病患者體內(nèi)，AGEs受體（RAGE）配體依賴性激活。RAGE基因缺失可以預(yù)防apoEKO小鼠糖尿病相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化。隨機(jī)對照研究顯示，伴有慢性腎?。–KD）的1型糖尿?。═1DM）患者接受AGEs抑制劑治療，可以減少甲基乙二醛和蛋白尿。

活性氧

糖尿病增加了組織中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[NAD(P)H]氧化酶的表達(dá)和活性。NAD(P)H氧化酶4（NOX4）能夠?qū)е轮鄻影邏K面積增加，而基因敲除NOX4可降低尿白蛋白排泄率。GKT137831是重要的NOX1和NOX4雙重抑制劑，一項(xiàng)納入142例伴CKD的T1DM患者的研究顯示，與安慰劑組相比，GKT137831治療48周后，尿白蛋白與肌酐比值水平降低。

糖尿病超氧化物產(chǎn)物的潛在來源

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）

糖尿病患者TGFβ升高，與其受體結(jié)合激活pSMAD2/3信號通路，誘導(dǎo)腎臟纖維化。此外，細(xì)胞自身分化抗原1（CDA1）升高也在腎臟纖維化過程中起到重要作用?；蚯贸鼵DA1或CDA1結(jié)合蛋白（CDA1BP）可減少鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)糖尿病小鼠腎臟中的膠原蛋白Ⅲ。免疫染色法發(fā)現(xiàn)，通過CHA-061抑制CDA1/CDA1BP之間的相互作用可以增加膠原蛋白Ⅲ。

CDA1/CDA1BP相互作用的抑制劑

后續(xù)效應(yīng)

DCCT研究中，1,441例T1DM患者隨機(jī)接受強(qiáng)化治療或標(biāo)準(zhǔn)治療6.5年，30年隨訪結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療可使累積死亡率降低1/3。同樣的，STENO-2研究21年隨訪結(jié)果也顯示，短期強(qiáng)化治療（7.8年）可降低T2DM患者的累積死亡率。因此，短期改善代謝具有長期的“后續(xù)效應(yīng)”。

代謝和血流動(dòng)力學(xué)相互作用，激活A(yù)GEs、ROS和AngII，可通過翻譯后修飾或者通過直接信號，導(dǎo)致身體組分的變化，誘導(dǎo)表觀遺傳重編程，進(jìn)而引發(fā)“后續(xù)效應(yīng)”。

代謝和血流動(dòng)力學(xué)引發(fā)后續(xù)效應(yīng)的途徑

最后，MarkE.Cooper教授強(qiáng)調(diào)，我們需要了解代謝的“因果效應(yīng)”：高血糖漂移可能導(dǎo)致高血糖變異、餐后高血糖、未伴HbA1c升高的并發(fā)癥或者在糖尿病前期就出現(xiàn)血管并發(fā)癥。目前在糖尿病及其并發(fā)癥防治方面的努力可能為患者帶來長期獲益，因此，積極控制早期高血糖尤為重要。

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血糖尿酸測試儀與配套血糖測試試條或尿酸測試試條配套使用，分別用于末梢全血或靜脈全血的葡萄糖、尿酸濃度測試。

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1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，還可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。

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配合飲食控制治療Ⅱ型糖尿病。

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高膽固醇血癥原發(fā)性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿

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預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）： ·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞 ·左心室射血分?jǐn)?shù)<40% ·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級≥2級 ·年齡≥75歲 ·年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

健客價(jià)：￥162

FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動(dòng)改善血糖控制。

健客價(jià)：￥171

1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。

健客價(jià)：￥32

該產(chǎn)品適用于測量18周歲及以上的成人組織間液中的葡萄糖水平,用于糖尿病的自我管理,不能作為治療藥物調(diào)整的依據(jù)。掃描檢測儀中內(nèi)置的血糖血酮檢測模塊可用于測量采自指尖、前臂、上臂或拇指根部新鮮毛細(xì)血管全血中的葡萄糖濃度，和采自指尖和靜脈的新鮮全血中的β-羥丁酸濃度，不能用于糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調(diào)整的依據(jù)。與其配套的輔理善瞬感軟件可以幫助患者或醫(yī)護(hù)人員查看、分析和評估由掃描式葡萄糖監(jiān)測

健客價(jià)：￥450

主要用于腦部、周邊等血液循環(huán)障礙。 1、急慢性腦機(jī)能不全及其后遺癥：腦卒中、注意力不集中、記憶力衰退、癡呆。 2、耳部血流及神經(jīng)障礙：耳鳴、眩暈、聽力減退、耳迷路綜合征。 3、眼部血流及神經(jīng)障礙：糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)障礙、老年黃斑變性、視力模糊、慢性青光眼。 4、周圍循環(huán)障礙：各種動(dòng)脈閉塞癥、間歇性跛行癥、手腳麻痹冰冷、四肢酸痛。

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單藥治療本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的

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