MODY是一種常見于<25歲以下人群的異質(zhì)性單基因疾病，屬于常染色體顯性遺傳并且無胰島素依賴性、并具有家族聚集性。MODY的發(fā)病主要與葡萄糖激酶和肝細(xì)胞核因子1α（HNF-1α）、肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4α）基因突變相關(guān)，約占MODY案例的80%。
糖尿病主要分為兩類：1型糖尿病和2型糖尿病，兩者均是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。年輕人群（＜25歲）最常見的糖尿病亞型為自身免疫型1型糖尿病。但是，青少年和青壯年2型糖尿病患病率逐漸增加。因此，糖尿病的準(zhǔn)確分類對于患者治療選擇、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥檢查頻率及生活質(zhì)量的改善十分重要。尤其是MODY的準(zhǔn)確診斷，例如，可能原本采用的胰島素治療又轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜请孱愃幬铩?/div>
單基因糖尿病是用來表述所有由單基因缺陷導(dǎo)致的糖尿病亞型。而MODY是最常見的由單基因缺陷導(dǎo)致的糖尿病，基因突變導(dǎo)致β細(xì)胞的
發(fā)育和功能障礙引起疾病表現(xiàn)。
MODY以家族聚集性的常染色體顯性遺傳為特點，患者通常25歲以前發(fā)病、胰腺自身免疫缺乏（常見于1型糖尿?。┖鸵葝u素抵抗（常見于2型糖尿?。ODY臨床特點具有1型或2型糖尿病疾病特點，因此MODY常被誤診為1型或2型糖尿病。大部分MODY案例沒有得到診斷。這導(dǎo)致了胰島素和/或胰島素增敏劑口服降糖藥的不恰當(dāng)治療。
流行病學(xué)
MODY約占兒童和青年糖尿病的1%-2%，但是以人群為基礎(chǔ)的MODY準(zhǔn)確患病率不易獲得。因為大部分案例誤診為1型或2型糖尿病。英國報告顯示每百萬人群每年最少發(fā)生108例。美國年輕人群報告顯示，每100000個體（＜20歲）增加2.1例。在一項加拿大研究中，MODY的最小發(fā)生率為每100000名兒童（<18歲）每年發(fā)生0.4例。
MODY的病理生理和臨床表現(xiàn)
在20世紀(jì)20年代初，MODY被公認(rèn)為一種疾病。從那時起，其病理生理學(xué)的研究不斷得到完善。1928首次提出其為遺傳性糖尿病，1975年，MODY的<25歲以下人群患病且β細(xì)胞缺陷的常染色體顯性遺傳特點被揭示。如今，13種不同的致病基因已被證實與MODY不同亞型相關(guān)。
MODY最常見的突變基因為肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4α，MODY1）、葡萄糖激酶基因突變（GCK，MODY2）、肝細(xì)胞核因子1α（HNF-1α、MODY3）。以上基因突變均可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能的遺傳性缺陷，但各型在糖尿病發(fā)病年齡、臨床特點及高血糖嚴(yán)重性上存在一定差異。GCK和HNF1α突變約占所有MODY的70%。
1、葡萄糖激酶（GCK）基因突變（MODY2）
GCK是一種己糖激酶，存在于肝臟和胰島細(xì)胞內(nèi)，該酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，是一種葡萄糖代謝的限速酶。胰腺β細(xì)胞內(nèi)，糖代謝和胰島素分泌很大程度上依賴于GCK的活性。同時，GCK被認(rèn)為是β細(xì)胞葡萄糖感受器的重要組成部分。GCK基因突變通過損害β細(xì)胞對葡萄糖的感受功能，導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌不足，這是MODY2的主要代謝缺陷。
GCK基因突變使得β細(xì)胞對血中葡萄糖濃度變化的敏感度降低，導(dǎo)致只有血糖升高才能促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。此外，MODY2患者還能對非葡萄糖促胰島素分泌劑起反應(yīng)。
臨床表現(xiàn)
GCK基因突變的患者中只有一半是糖尿病患者，而這些患者的糖代謝并非進(jìn)行性。本病有家族性傾向，通常無臨床癥狀和。高血糖發(fā)生早但不嚴(yán)重，通常不會導(dǎo)致長期糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。GCK-MODY發(fā)病率約為1.1/1000。OGTT中血糖增量小于4.6mmol/L可優(yōu)先將要進(jìn)行分子遺傳學(xué)試驗的患者。
GCK-MODY通常無臨床癥狀，GCK-MODY在無其他癥狀的個體中通常以偶發(fā)空腹高血糖（≥5.5mmol/L見于98%的患者）為表現(xiàn)并且可長期、穩(wěn)定存在數(shù)月到數(shù)年不等?？诜咸烟悄土吭囼炛?h血糖輕度增加：70%的患者低于3mmol/L、95%的患者低于4.6mmol/L。這表明將要進(jìn)行分子遺傳學(xué)試驗的患者可優(yōu)先考慮OGTT中血糖增量是否小于4.6mmol/L。GCK-MODY患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）通常高于正常上限值但很少超過7.5%。GCK-MODY很少與糖尿病相關(guān)的微血管或大血管并發(fā)癥相關(guān)，患者多不需要治療。不過需要注意的是，GCK-MODY患者與一般人患具有相似的多基因2型糖尿病患病風(fēng)險。
GCK-MODY常發(fā)生于妊娠期間，一般在糖尿病常規(guī)篩查中發(fā)現(xiàn)。估計妊娠糖尿?。℅DM）女性GCK-MODY的患病率為9/1000。GDM鑒別GCK-MODY至關(guān)重要，因為疾病的管理不同。GCK-MODY并不增加女性
分娩后2型糖尿病的患病風(fēng)險，通常不需要額外治療且糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險不增加。
一項以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，患有GCK-MODY的懷孕女性與伴有GDM的懷孕女性相比，空腹血糖水平及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）可作為GCK-MODY的預(yù)測因子。對于
懷孕期間BMI正常且空腹血糖水平≥5.5mmol/L的妊娠期女性篩查GCK-MODY，可提高診斷率。
2、HNF4α-MODY（MODY1）和HNF1α-MODY（MODY3）
MODY1的發(fā)病與HNF-4α基因突變相關(guān)。HNF-4α作用包括：①調(diào)節(jié)β細(xì)胞中胰島素基因表達(dá)以及葡萄糖轉(zhuǎn)運和糖代謝酶的基因表達(dá)；②在肝臟則調(diào)節(jié)參與糖、膽固醇和脂肪酸代謝基因的表達(dá)；③此外HNF-4α還參與HNF-1α的表達(dá)。HNF-4α突變可導(dǎo)致脫氧腺嘌呤核苷酸代謝受阻使其濃度升高，同時相應(yīng)的5，-三磷酸衍生物的dATP濃度升高，從而抑制核糖核苷酸還原酶活性，阻斷脫氧腺嘌呤核苷酸前體合成，使DNA復(fù)制受阻。脫氧腺嘌呤核苷對β細(xì)胞的毒性最強，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
MODY3發(fā)病相關(guān)的的基因是HNF-1α基因。同HNF-4α一樣，HNF-1α在肝臟、腎臟腸及β細(xì)胞中均有表達(dá)，是許多肝臟基因重要的轉(zhuǎn)錄因子。它可改變一些其他基因在不同組織的表達(dá)，包括肝、腎和胰，通過改變胰島素基因表達(dá)影響胰腺胚胎發(fā)育，致使β細(xì)胞發(fā)育不良和進(jìn)行
性功能喪失而發(fā)生糖尿病。
臨床表現(xiàn)
MODY1和MODY3具有相似的臨床表現(xiàn)。通常在青春期和青年期發(fā)病。臨床表現(xiàn)除血糖升高外，還有脂質(zhì)代謝改變。隨著年齡增長，病情加重也需要胰島素的治療。糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與血糖控制的好壞相關(guān)。MODY1約占所有MODY的3%-5%，大多數(shù)患者在25歲之前發(fā)展為糖尿病。但一些人可到40歲才發(fā)病，可表現(xiàn)呼吸道和消化道癥狀。
另外，HNF-1α基因突變患者尚表現(xiàn)有腎小管回吸收糖功能障礙，腎糖閾降低，因而患者早期即可出現(xiàn)明顯多尿和多飲癥狀。盡管高血糖明顯，但不發(fā)生酮癥。
診斷
當(dāng)患者1型糖尿病臨床表現(xiàn)不典型時應(yīng)懷疑MODY：
●具有2代人的糖尿病家族史
●無胰腺自身免疫性疾病
●1型糖尿病診斷5年后胰島素需要量降低或C肽水平較高
●穩(wěn)定、非進(jìn)展性空腹高血糖
MODY患者經(jīng)常被誤診為1型或2型糖尿病，從而導(dǎo)致MODY的不恰當(dāng)治療。在美國青年研究糖尿病調(diào)查中，6%已確診患有MODY的兒童和青年疾病錯誤分類且大部分接受胰島素或二甲雙胍的不恰當(dāng)治療。
另一項相關(guān)研究也報道了相似的誤診率（5%-7%）。臨床診斷為1型糖尿病的患者當(dāng)出現(xiàn)出現(xiàn)至少一項1型糖尿病不典型臨床表現(xiàn)（如，胰腺抗體陰性、存在內(nèi)源性胰島素生產(chǎn)證據(jù)、多代糖尿病家族史）時應(yīng)考慮MODY基因檢測。僅有1項非典型臨床表現(xiàn)的患者中尚無MODY確診的案例；但是，伴有2項或以上非典型臨床表現(xiàn)的患者，50%存在與MODY相關(guān)的基因突變。
因此，這些1型糖尿病非典型標(biāo)準(zhǔn)可用于確定哪些患者適合做分子遺傳學(xué)檢測。
MODY臨床表現(xiàn)可能與1型或2型糖尿病表現(xiàn)重疊，因此增加了診斷困難。伴有1型或2型糖尿病的年輕患者和MODY患者可能存在相似癥狀：體重下降、多尿、多飲、夜尿。糖尿病家族史和父母糖尿病史陽性的患者可能患有MODY或2型糖尿病。1%的MODY患者報道胰腺自身抗體陽性。鑒別糖尿病不同亞型特點有助于一開始便采取最恰當(dāng)?shù)闹委煛?/div>
有效辨別MODY的生物標(biāo)志物對于確定患者是否可在基因檢測中獲益。胰腺自身抗體和血清或尿液C肽水平有助于區(qū)分MODY和1型糖尿病。MODY患者與一般人群存在胰島自身抗體的頻率相似（<1%）。因此，通過胰島自身抗體診斷MODY不太可能；但是，當(dāng)臨床表現(xiàn)明確暗示MODY時，應(yīng)行基因檢測。與1型糖尿病不同的是，蜜月期后MODY仍存在內(nèi)源性胰島素生產(chǎn)。所以這也可以用來區(qū)分MODY和1型糖尿病。
餐后120分鐘，尿C肽與尿肌酐比（UCPCR）準(zhǔn)確評估內(nèi)源性胰島素。對于疾病診斷>5的患者，UCPCR≥0.2nmol/mmol用于鑒別HNF1α/HNF4αMODY和1型糖尿病具有97%的敏感性和96%的特異性?；加?型糖尿病的兒童和青少年（0.05nmol/mmol）與MODY患者（3.51nmol/mmol）和2型糖尿病患者（4.01nmol/mmol）相比，UCPCR顯著降低。
對于疾病診斷年齡小于30歲且糖尿病病史超過3年的患者，當(dāng)隨機C肽水平≥0.2nmol/L時建議患者行MODY基因檢測。1型糖尿病診斷最有力的判別生物標(biāo)志物為自身抗體檢測；MODY患者自身抗體陽性比例<1%。
HNF1α-MODY與2型糖尿病相比高密度脂蛋白膽固醇水平（HDL）更高，因此HDL可結(jié)合其他臨床表現(xiàn)（如，肥胖存在、腰圍增加和胰島素抵抗）作為MODY與2型糖尿病的區(qū)分標(biāo)志物。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）在1型糖尿病、2型糖尿病及GCK-MODY中區(qū)分HNF1α-MODY具有一定價值。
HNF1α-MODY患者（平均0.20mg/L）與1型糖尿病、2型糖尿病或GCK-MODY患者（平均0.81mg/L）及非糖尿病患者（平均0.48mg/L）相比，hs-CRP水平顯著降低。hs-CRP聯(lián)合其他臨床表現(xiàn)可使HNF1α-MODY在其他糖尿病亞型的鑒別中敏感性和特異性達(dá)到80%。
利用SangerDNA測序的基因檢測是診斷MODY的金標(biāo)準(zhǔn)，已用于全球多個專業(yè)機構(gòu)（包括英國）；但是，普遍開展基因檢測尚不可行，因此疾病的診斷目前更多依賴疾病臨床表現(xiàn)和自然史。
治療
MODY的準(zhǔn)確診斷是疾病恰當(dāng)治療保障，更重要的是避免不恰當(dāng)?shù)闹委?。確診的GCK-MODY患者通常不需要治療，除非患者處于妊娠期。HNF1α和HNF4αMODY患者初步治療可考慮飲食和生活方式的改善，但這些患者可能出現(xiàn)餐后血糖水平較高的情況。若β細(xì)胞功能惡化到一定程度，為預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，藥物治療必不可免。
HNF1α和HNF4αMODY患者對磺脲類藥物特別敏感，這也是最有效的治療方法，并且研究顯示血糖控制效果優(yōu)于胰島素治療。Raile等人開展的一項HNF1α-MODY患者胰島素單藥和磺脲類藥物或苯丙氨酸衍生物（非磺脲類胰島素增敏劑）對比研究顯示，接受胰島素治療的患者（7.5%）比口服降糖藥治療的患者（6.7%）平均HbA1c水平更高。
另外，僅口服胰島素促泌劑的HNF1α-MODY患者相對于聯(lián)合胰島素治療的患者血糖控制更好。兩種治療方式的嚴(yán)重高血糖發(fā)生率無顯著差異。
國際兒童和青少年糖尿病學(xué)會（ISPAD）臨床實踐指南建議初始磺脲類藥物劑量應(yīng)為正常成年人起始劑量的1/4，以避免低血糖的發(fā)生。最初診斷為1型糖尿病的患者及基于分子診斷重新歸為MODY的患者推薦將治療由胰島素改為磺脲類藥物。
總結(jié)
MODY為一種罕見但在年輕中患病率逐漸增加的疾病，約占青年發(fā)病型糖尿病的2%。MODY的誤診可導(dǎo)致不必要的治療并影響患者疾病進(jìn)展和生活質(zhì)量。但研究表明MODY大部分誤診為1型或2型糖尿病。準(zhǔn)確診斷有賴于醫(yī)生對疾病認(rèn)識及臨床實踐能力的提高，另外基因檢測也必不可少。生物標(biāo)志物（如，UCPCR≥0.2nmol/mmol）與臨床表現(xiàn)的結(jié)合有助于基因檢測人群的確定。
目前對于MODY理解在過去20年已經(jīng)有了顯著發(fā)展，但是MODY的診斷與治療仍存在很大局限性。提高診斷率、采取更為合理的治療是提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。
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