1長(zhǎng)生不老及120歲的傳說

　　長(zhǎng)生不老，是古今中外人類長(zhǎng)久追求的目標(biāo)。多少帝王為之瘋狂，秦始皇當(dāng)仁不讓屬于最瘋狂的，但最終在失敗的郁郁寡歡中死去。埃及法老將自己的尸體做成木乃伊，妄想肉體不死，靈魂回歸?；实蹅冏非箝L(zhǎng)生的失敗，加上現(xiàn)實(shí)中的確沒有長(zhǎng)生的人，使人們意識(shí)到生老病死乃自然規(guī)律，而長(zhǎng)生是違背規(guī)律的。

　　隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及百年來(lái)人均壽命的逐漸延長(zhǎng)，使人們重燃希望之火，意識(shí)到科學(xué)手段可以成功抵抗衰老、延年益壽?？顾ダ涎芯拷陙?lái)也就成為一大熱門研究領(lǐng)域，重要研究結(jié)果頻頻發(fā)表于Cell、Nature及Science等世界頂級(jí)期刊。而每發(fā)表一篇，新聞媒體都會(huì)歡呼雀躍，但由于研究往往專業(yè)晦澀，非專業(yè)的媒體人士難免斷章取義、過度解讀，于是活到120歲的呼聲鵲起，頻頻見諸媒體，而二甲雙胍等藥物也被神化成“長(zhǎng)生不老藥”。但這些報(bào)道究竟可信度如何呢？顯然應(yīng)從抗衰老研究中找答案：二甲雙胍真的能讓人活到120歲嗎？是迄今最有效的抗衰老措施嗎？首個(gè)人類抗衰老的臨床研究是怎樣的？潛在抗衰老藥物還有哪些？

　　2吃二甲雙胍活到120歲，證據(jù)幾何？

　　糖主查閱了相關(guān)專業(yè)文獻(xiàn)并沒有發(fā)現(xiàn)任何文章或研究者曾宣稱，任何干預(yù)措施可使人類壽命延長(zhǎng)到120歲的說法。從上述報(bào)道中追根溯源，發(fā)現(xiàn)均引用自英國(guó)最大報(bào)刊《每日電訊報(bào)》2015年11月29日的一篇報(bào)道。通讀原文后發(fā)現(xiàn)其主要依據(jù)有兩個(gè)：一個(gè)是二甲雙胍治療的小鼠可以增加壽命近40%；一個(gè)是Cardiff大學(xué)的回顧性研究結(jié)果，接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者生存時(shí)間甚至比非糖尿病患者都長(zhǎng)，而糖尿病理應(yīng)短壽8年。

　　顯然，這個(gè)120歲是通過目前人的平均壽命乘以1.4倍，然后稍加夸大算出來(lái)的。OK，這里就有問題了，稍加夸大就不追究了，這應(yīng)該是記者們?yōu)楸隙系耐ú?。但是，即使小鼠結(jié)果是證據(jù)確鑿的，人體的結(jié)果能等同于小鼠嗎？再進(jìn)一步，小鼠的那個(gè)增加壽命40%的結(jié)論可靠嗎？二甲雙胍對(duì)壽命究竟影響多大？

　　3二甲雙胍對(duì)動(dòng)物壽命影響幾何？

　　低級(jí)無(wú)脊椎動(dòng)物：有研究表明，二甲雙胍可呈劑量依賴性延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲的壽命，也可以顯著延長(zhǎng)雌雄蟋蟀的平均壽命。但盡管二甲雙胍抑制了肥胖果蠅模型中段腸道衰老相關(guān)的表現(xiàn)，卻并沒有延長(zhǎng)果蠅的壽命。

　　嚙齒類動(dòng)物：

　　口服二甲雙胍100mg/kg可以分別延長(zhǎng)癌癥傾向HER-2/neu轉(zhuǎn)基因小鼠、遠(yuǎn)交系SHR小鼠及近交系129/Sv雌性小鼠8%(p<0.05),37.8%(p<0.01)及4.4%(p<0.05)的平均壽命，但卻使近交系129/Sv雄性小鼠壽命減少13.4%。但皮下注射100mg/kg二甲雙胍可以延長(zhǎng)新生129/Sv小鼠壽命20%。

　　口服二甲雙胍2mg/ml可以延長(zhǎng)神經(jīng)性舞蹈癥轉(zhuǎn)基因雄性小鼠壽命20.1%(p=0.017)，但沒有改變雌鼠的壽命。

　　給予C57BL/6雄性小鼠或B6C3F1雄性小鼠0.1%濃度的二甲雙胍，可分別延長(zhǎng)平均壽命5.8%和4.2%；但1%濃度則顯示出毒性，減少14.4%的平均壽命。

　　二甲雙胍300mg/kg/天并沒有增加F344雄性大鼠的平均壽命，但平行節(jié)食組也沒有延長(zhǎng)壽命，使得此項(xiàng)研究在未得出結(jié)論。

　　小結(jié)：合適劑量的二甲雙胍可以延長(zhǎng)多數(shù)基因型小鼠的壽命，但幅度多在10%以內(nèi)。各個(gè)研究中，基因型、性別、給藥劑量、干預(yù)年齡和給藥持續(xù)時(shí)間的不同會(huì)產(chǎn)生截然不同的結(jié)果。只有一個(gè)品系即遠(yuǎn)交系SHR小鼠的壽命延長(zhǎng)了37.8%，接近上面《每日電訊報(bào)》文章的數(shù)字，但能代表總體效果嗎？顯然以偏概全了。

　　4二甲雙胍可以延長(zhǎng)人的壽命嗎？

　　雖然沒有研究正式分析長(zhǎng)期治療對(duì)健康人壽命的影響，二甲雙胍的RCT試驗(yàn)顯示了對(duì)2型糖尿病患者衰老相關(guān)疾病的有益作用。

　　糖尿病預(yù)防：DPP研究顯示，在3年的時(shí)間里，二甲雙胍較安慰劑降低IGT人群發(fā)展到2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)31%，而且所有年齡亞組結(jié)果相同。

　　心血管獲益：UKPDS研究顯示二甲雙胍治療的肥胖患者較接受SU或胰島素的非肥胖患者降低CVD風(fēng)險(xiǎn)20%，糖尿病相關(guān)死亡42%。HOME研究也在胰島素治療的患者中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能降低CVD風(fēng)險(xiǎn)40%。但也有少數(shù)研究不支持，如一項(xiàng)薈萃分析顯示，二甲雙胍在心血管獲益上優(yōu)于安慰劑組(OR=0.79,p=0.031)，但不優(yōu)于活性對(duì)照組(1.03,p=0.89)。

　　癌癥：多數(shù)觀察性研究支持二甲雙胍可以降低糖尿病患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)并改善癌癥預(yù)后，這已得到ADA和ACS共識(shí)的初步認(rèn)可。有多項(xiàng)研究正在非糖尿病患者中觀察二甲雙胍的癌癥治療作用。

　　認(rèn)知功能：新加坡一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍可以減少51%的認(rèn)知功能缺陷，而且在較長(zhǎng)期應(yīng)用（>6年）時(shí)更顯著。另外兩項(xiàng)小型研究也支持這個(gè)結(jié)論。也有一項(xiàng)研究結(jié)論相反，但有嚴(yán)重的方法學(xué)缺陷。

　　二甲雙胍已經(jīng)超過60年臨床安全記錄，超過18000例患者年隨訪記錄、患者群平均年齡64歲的DPP/DPPOS研究中沒有發(fā)現(xiàn)乳酸酸中毒或顯著低血糖。輕度貧血發(fā)生率及維生素B12缺乏發(fā)生率略升高，與治療持續(xù)時(shí)間相關(guān)，但老年人并不比年輕人更常見。

　　Cardiff大學(xué)應(yīng)用英國(guó)臨床實(shí)踐研究資料鏈（CPRD）進(jìn)行的一項(xiàng)中位數(shù)觀察時(shí)間為2.4年、納入近18萬(wàn)人的回顧性分析顯示：二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的死亡率顯著低于磺脲組(p<0.001)，也低于匹配的非糖尿病組人群（p=0.054)。二甲雙胍較SU增加中位數(shù)生存時(shí)間38%(0.62,0.58–0.66)，而且提示這是來(lái)自于二甲雙胍的獲益。令人驚訝的是，接受二甲雙胍的糖尿病患者較匹配的非糖尿病人群中位數(shù)生存時(shí)間增加15%(STR=0.85,95%CI0.81–0.90)，盡管糖尿病患者更胖、有較多的合并疾病、本應(yīng)減壽8年。

　　由于本研究是回顧性觀察性分析，結(jié)果解讀仍需謹(jǐn)慎，患者不是隨機(jī)分配的，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)較為寬松，有些資料不全。盡管做了調(diào)整，基線指標(biāo)仍存在一些差異。如與二甲雙胍組相比，SU組平均年齡大6.6歲（p<0.001），HbA1c高0.6%(p<0.001)，血肌酐值較高，合并癌癥和CV疾病的比率也較高。這影響了二甲雙胍和SU比較的說服力，但由于兩組結(jié)果差距很大，這些指標(biāo)差異并不足以影響結(jié)論。2型糖尿病及心血管疾病常沒有癥狀，因此對(duì)照組可能有部分病例未及時(shí)診斷。而糖尿病患者更可能接受生活方式干預(yù)并得到更嚴(yán)格的血壓和血脂控制?？赡軐?duì)非糖尿病對(duì)照組的結(jié)果產(chǎn)生不利影響。

　　多數(shù)臨床研究顯示，二甲雙胍與糖尿病患者的全因死亡的減少和預(yù)期壽命的增加有關(guān)，可通過控制衰老和降低特定疾病死亡率這兩個(gè)途徑來(lái)延長(zhǎng)壽命。從機(jī)制上講，二甲雙胍可以通過抑制線粒體復(fù)合體1及激活A(yù)MPK，減輕氧化應(yīng)激及炎癥損傷來(lái)至少部分模擬節(jié)食延長(zhǎng)壽命的作用（后文詳述）?；趪X類動(dòng)物及糖尿病患者中的充滿希望的結(jié)果以及良好的安全譜，通過設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究觀察二甲雙胍是否具有延緩非糖尿病人衰老的功效無(wú)疑具有極其重要的價(jià)值。

　　二甲雙胍的雙重機(jī)制（1.作用于肝臟，治療糖尿病；2.其它機(jī)制，延緩衰老）

　　5二甲雙胍抗衰老里程碑研究

　　2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了TargetingAgingWithMetformin（TAME）研究，首個(gè)在人體中進(jìn)行的抗衰老藥物的研究，由NIH發(fā)起，美國(guó)衰老研究聯(lián)盟支持，F(xiàn)DA協(xié)調(diào)。這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究，計(jì)劃在美國(guó)14個(gè)中心開展，耗資5000萬(wàn)美元，歷時(shí)6年，平均隨訪3.5年。將納入約3000名65~79歲合并1~3種疾病的非糖尿病人群：癌癥，心臟疾病及認(rèn)知障礙或高風(fēng)險(xiǎn)。主要終點(diǎn)是下列任一疾病的發(fā)生時(shí)間：冠心病、卒中、充血性心衰、外周動(dòng)脈疾病、癌癥、2型糖尿病、認(rèn)知障礙或死亡。二甲雙胍劑量為1500mg/天。

　　以上都是來(lái)自研究發(fā)起者的設(shè)想，由于研究還沒在Clinicaltrial網(wǎng)站上登記，具體設(shè)計(jì)是什么樣子目前尚不得而知。

　　如果該研究能證實(shí)二甲雙胍除糖尿病治療作用外，還有調(diào)節(jié)衰老及相關(guān)疾病的作用，可能深刻地改變目前衰老相關(guān)疾病的治療模式，從治療每種疾病轉(zhuǎn)向針對(duì)衰老本身，并將有助于研發(fā)直接針對(duì)衰老病理生理過程的下一代藥物。“將是現(xiàn)代社會(huì)最重要的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，即延緩衰老。“（伊利諾斯大學(xué)Olshansky博士）。

　　6延長(zhǎng)壽命最有效的是二甲雙胍嗎？

　　不是，也不是任何其它靈丹妙藥，而是節(jié)食！即限制熱量攝入（CalorieRestriction，CR）。指在無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良的前提下，較正常減少30-50%的熱量攝入或者減少某種飲食成分如氨基酸。研究顯示，可以延長(zhǎng)壽命30-50%。

　　節(jié)食可以延長(zhǎng)壽命的觀點(diǎn)在百年前就由Osborne等人首次提出，目前已在包括酵母、輪蟲、線蟲、果蠅、魚、狗、嚙齒類動(dòng)物及靈長(zhǎng)類動(dòng)物等大多數(shù)物種的數(shù)百篇研究中得到證實(shí)。靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類的研究顯示，節(jié)食可以預(yù)防腹型肥胖、糖尿病、高血壓、腦萎縮及心血管疾病，延緩衰老相關(guān)的心肌僵硬度、自主神經(jīng)功能及骨骼肌基因表達(dá)改變。

　　由于人的壽命較長(zhǎng)及研究人數(shù)較少，節(jié)食是否能延緩人體老化過程仍不確定。最早結(jié)束的CALERIE研究，初步結(jié)果顯示了與動(dòng)物模型相似的結(jié)果，如節(jié)食可改善健康壽命、延緩心血管衰老、改善心血管功能及胰島素敏感性。

　　盡管減少熱量總體攝入是延長(zhǎng)壽命的主要手段，飲食成分的不同對(duì)于壽命的影響也是不同的，降低某種營(yíng)養(yǎng)組分如蛋氨酸或通過隔日進(jìn)食的方法也取得了與傳統(tǒng)節(jié)食方法一致的結(jié)果。

　　多種機(jī)制參與了節(jié)食的壽命延長(zhǎng)作用，其中對(duì)線粒體活性的調(diào)控及抑制氧化應(yīng)激損傷為主要的兩大機(jī)制，近幾年抗炎效應(yīng)也逐漸引人注意（如下圖）。

　　雖然節(jié)食能延年益壽，但現(xiàn)實(shí)是常人真的很難做到！幾項(xiàng)早期臨床研究顯示，即使非常強(qiáng)烈的動(dòng)機(jī)加上最先進(jìn)的支持措施，參與者也僅能做到減少熱量攝入10-14%并維持6~12個(gè)月，而且進(jìn)食時(shí)間及食物組合的控制也非常困難，這無(wú)疑與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的節(jié)食程度相差甚遠(yuǎn)。因此，更切實(shí)可行的方案是加深理解節(jié)食抗衰老的分子機(jī)制，研究模擬節(jié)食效應(yīng)機(jī)制的藥物（如二甲雙胍），這也成了目前抗衰老研究的焦點(diǎn)方向之一。

　　7還有哪些措施可潛在延長(zhǎng)壽命？

　　已上市藥物：部分治療某種疾病的藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可能延長(zhǎng)壽命，除二甲雙胍外，還有雷帕霉素、阿卡波糖、阿司匹林、17α-雌二醇、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、Sirtuin激活劑、ACEI和ARB等。

　　研發(fā)中的新藥：許多針對(duì)衰老代謝過程關(guān)鍵因子的新藥也在研發(fā)中，如節(jié)食模擬藥物、副作用較少的雷帕霉素類新分子，生長(zhǎng)激素和IGF-1R抑制劑，AMPK激活劑，生長(zhǎng)分化因子11相關(guān)分子，清除衰老細(xì)胞的Senolytic，線粒體功能相關(guān)藥物以及影響蛋白質(zhì)合成或自噬功能的藥物等。

　　非藥物干預(yù)或單基因突變?cè)趪X類動(dòng)物中也顯示出一定的延緩衰老作用。除節(jié)食外，還有去除內(nèi)臟脂肪、清除衰老細(xì)胞及輸注年輕人血清等等。

　　雷帕霉素（Rapamycin)

　　雷帕霉素現(xiàn)主要用于實(shí)體組織移植的抗排異治療，是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)真核生物壽命的藥物，可使雄性和雌性小鼠平均壽命分別延長(zhǎng)28%和38%，且9月齡和20月齡（相當(dāng)于人類年齡60歲）小鼠的給藥效果相同，提示可能不必終生用藥，只需應(yīng)用于高齡階段。不過因雷帕霉素的強(qiáng)烈免疫抑制作用，存在嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，限制了其直接作為抗衰老藥物的可能。雷帕霉素可強(qiáng)力抑制細(xì)胞能量整合中心TOR激酶，通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能、炎癥和促進(jìn)自噬作用等多種機(jī)制參與小鼠壽命的延長(zhǎng)。

　　阿卡波糖

　　阿卡波糖可以增加雄性小鼠的中位數(shù)壽命22%，而雌鼠增加5%。由于其心血管獲益仍不明確，抗衰老作用可能還包括其它機(jī)制，如輕度降低胰島素及IGF-1水平、預(yù)防糖尿病、腸道微生物效應(yīng)、促使GLP-1釋放等。

　　ACEi和ARBs

　　ACEI和ARB作為廣泛應(yīng)用的降壓藥，可降低心衰及心梗后死亡率，有非常好的安全性記錄。有研究表明，ACEi可延長(zhǎng)高血壓嚙齒類動(dòng)物的壽命，ARB可延長(zhǎng)大鼠壽命并改善心血管功能，機(jī)制可能是通過抑制血管緊張素系統(tǒng)降低了線粒體氧化應(yīng)激。

　　17-α-雌二醇

　　17-α-雌二醇是一種非女性化內(nèi)源性雌激素，它可以緩解小鼠衰老相關(guān)代謝及脂肪組織功能異常。ITP項(xiàng)目中的三個(gè)實(shí)驗(yàn)室均觀察到它可以顯著延長(zhǎng)雄性嚙齒類動(dòng)物壽命12%，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)雌性的影響。機(jī)制是增加AMPK活性或抑制mTOR活性。

　　阿司匹林

　　阿司匹林作為鎮(zhèn)痛抗炎劑以及抗血小板藥物，是使用最廣泛的藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞mTOR并激活A(yù)MPK延長(zhǎng)蠕蟲壽命，還可增加小鼠的中位數(shù)壽命。阿司匹林可能通過不同機(jī)制廣泛調(diào)節(jié)衰老及其相關(guān)疾病，并可能降低人類癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

　　總結(jié)

　　近70年來(lái)，人類平均壽命直線飆升，從40歲左右?guī)缀醴艘环?。排除?zhàn)亂因素，醫(yī)學(xué)日新月異的發(fā)展自然居功至偉，許多以前的不治之癥被攻克或轉(zhuǎn)為慢性病。這一切無(wú)不讓人對(duì)未來(lái)壽命進(jìn)一步延長(zhǎng)充滿了無(wú)限期待，于是120歲成了令人期待的下個(gè)目標(biāo)，盡管目前看120歲還不是那么唾手可得。

　　總體來(lái)說，過去的這些年人類壽命的延長(zhǎng)主要依賴每種疾病治療手段的逐步改進(jìn)，如今針對(duì)衰老本身的干預(yù)手段的探索則無(wú)疑是一種全新的、革命性的努力方向。剛剛獲FDA批準(zhǔn)的TAME研究是首次在人體中進(jìn)行的以藥物（二甲雙胍）延長(zhǎng)壽命為目的的大型臨床研究，8~10年后將揭曉答案。本文回顧了包括二甲雙胍、節(jié)食等在內(nèi)的各種有希望的干預(yù)措施的研究現(xiàn)狀。希望與挑戰(zhàn)并存，但絕對(duì)值得期待！當(dāng)然并不是單純期待TAME研究中二甲雙胍的神效，還包括了其它措施的無(wú)限可能。