二甲雙胍自1957年上市以來，其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值不斷地被發(fā)掘。EASD、ADA、AACE、IDF以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)等國(guó)內(nèi)外重要學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)均推薦二甲雙胍作為T2DM的一線、全程和基礎(chǔ)治療藥物，體現(xiàn)了二甲雙胍在T2DM治療中舉足輕重的作用。
二甲雙胍降糖療效顯著，同時(shí)具有良好的安全性，不易引起低血糖，價(jià)格相對(duì)便宜，同時(shí)也帶來諸多降糖外的獲益。
由于二甲雙胍?guī)淼闹T多獲益，其被冠以「神藥」之名。
那么問題來了：眾多的獲益之中，哪些有足夠的證據(jù)支撐？哪些還有待進(jìn)一步討論？哪些獲益我們能現(xiàn)在就用起來呢？二甲雙胍又有哪些不良反應(yīng)？使用有哪些注意事項(xiàng)？
二甲雙胍有心血管獲益
那能用來治療心衰嗎？
二甲雙胍不僅可以阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還可減輕心肌缺血、再灌注損傷、抑制心肌重構(gòu)、延緩心力衰竭進(jìn)展。英國(guó)糖尿病前瞻性研究(UKProspectiveDiabetesStudy，UKPDS)提示，二甲雙胍可使肥胖T2DM患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降36%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降39%。
二甲雙胍是目前唯一被2013AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。
需要藥物治療的充血性心力衰竭是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，也不會(huì)對(duì)心力衰竭患者造成不良影響。調(diào)查顯示，加拿大有51%的心力衰竭患者在使用二甲雙胍，德國(guó)則高達(dá)76.8%。
ADA糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者。國(guó)際上很多指南也開始將二甲雙胍推薦為糖尿病合并心力衰竭患者的一線用藥。
2012歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)《心衰診療指南》中指出，二甲雙胍已被廣泛用于合并心力衰竭的糖尿病患者中，且認(rèn)為這是「明顯安全的」。加拿大糖尿病協(xié)會(huì)(CDA)在2013年版《糖尿病防治指南》中明確指出，「使用二甲雙胍的心衰患者的心血管結(jié)局要優(yōu)于使用其他降糖藥的心衰患者」。2013年，發(fā)表在Circulation雜志的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與對(duì)照組(主要是磺脲類降糖藥)相比，二甲雙胍能降低心力衰竭患者的死亡率，且并不增加乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)，進(jìn)一步證明二甲雙胍對(duì)合并心力衰竭的糖尿病患者至少與其他降糖藥具有同等安全性。
二甲雙胍可減輕體重
臨床研究顯示，二甲雙胍對(duì)于T2DM患者及非糖尿病人群具有穩(wěn)定、
持久且相對(duì)溫和地減少體質(zhì)量（1-5kg）效果，且減重作用取決于患者基線BMI，BMI越高，減重越明顯。
但迄今尚無充分證據(jù)表明二甲雙胍可作為非糖尿病和PCOS的肥胖患者的減肥用藥。
二甲雙胍不能作為嚴(yán)重病態(tài)肥胖患者減少體質(zhì)量至達(dá)標(biāo)的推薦治療方式，但是對(duì)于輕度肥胖、嚴(yán)重肥胖者減少體質(zhì)量后體質(zhì)量的維持，以及防止藥物引起的體質(zhì)量增加具有良好的效果。
需要注意的是，雖說二甲雙胍單獨(dú)使用可以減輕體重，但并非對(duì)所有患者都有效。二甲雙胍是否能減體重，還取決于患者飲食、運(yùn)動(dòng)的配合程度。真正用二甲雙胍減掉體重的患者往往飲食控制得較好，同時(shí)有一定量的運(yùn)動(dòng)相配合。
能量平衡公式：食物提供的能量＝運(yùn)動(dòng)消耗的能量＋二甲雙胍消耗的能量＋基礎(chǔ)狀態(tài)消耗的能量＋食物消化吸收消耗的能量。當(dāng)這個(gè)等式成立時(shí)，體重就能維持不變；當(dāng)?shù)仁降淖筮呅∮谟疫厱r(shí)，體重就能降低；當(dāng)?shù)仁降淖筮叴笥谟疫厱r(shí)，體重則增加。
其實(shí)ADA指南建議美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)所批準(zhǔn)的五種減肥藥物（奧利司他、氯卡色林、苯丁胺/托吡酯復(fù)方緩釋藥物、納曲酮/丁氨苯丙酮復(fù)方制劑、利拉魯肽），可長(zhǎng)期應(yīng)用于BMI≥27kg/m2且伴有一種或多種肥胖相關(guān)合并癥的患者和BMI≥30kg/m2且具有減重積極性的患者。而歐盟批準(zhǔn)用于肥胖長(zhǎng)期治療的減肥藥只有奧利司他。
二甲雙胍有調(diào)脂作用：
那可用于非酒精性脂肪肝治療嗎？
多項(xiàng)研究表明，二甲雙胍可使T2DM患者血漿中低密度脂蛋白膽固醇下降9%～24%、甘油三酯下降20%～45%、總膽固醇下降17%，但對(duì)高密度脂蛋白膽固醇的改變并不明顯。同時(shí)二甲雙胍能夠改善非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)患者的肝臟脂肪變、纖維化和轉(zhuǎn)氨酶水平等。
但近年也有少數(shù)臨床研究認(rèn)為二甲雙胍對(duì)NAFLD無效或療效并不優(yōu)于改變生活方式等方法，Nair等發(fā)現(xiàn),二甲雙胍能使NAFLD患者短期內(nèi)明顯受益,患者的轉(zhuǎn)氨酶在治療3個(gè)月后顯著降低,但在治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)降低的轉(zhuǎn)氨酶又逐漸恢復(fù)至治療前的水平。
因此，鑒于目前的研究結(jié)果，二甲雙胍較適于伴有T2DM、糖耐量降低或代謝綜合征的NAFLD患者的治療，且聯(lián)合其他藥物可能療效更佳，而將二甲雙胍應(yīng)用于所有NAFLD患者的一線治療仍為時(shí)尚早。
對(duì)于合并肥胖的NAFLD患者，如果在改變生活方式（控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、減少體質(zhì)量和腰圍）6-12個(gè)月體質(zhì)量仍未能降低5%的患者，二甲雙胍可作為二級(jí)干預(yù)治療。
二甲雙胍有誘導(dǎo)排卵作用：
那可治療多囊卵巢綜合征嗎？
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明二甲雙胍可降低血漿胰島素水平，改善胰島素抵抗,調(diào)整
月經(jīng)，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善多囊卵巢綜合征（PolyCysticOvarySyndrome，PCOS）患者的多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵，增加妊娠率。
我國(guó)的《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》（2008年）建議二甲雙胍可用于肥胖或IR的PCOS患者的治療。2010年歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(huì)/美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（ESHRE/ASRM）對(duì)PCOS的治療共識(shí)推薦二甲雙胍僅可用于糖耐量受損的PCOS患者，而不推薦常規(guī)應(yīng)用，且認(rèn)為二甲雙胍并不改善患者的活產(chǎn)率。2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合癥診療指南對(duì)于二甲雙胍定位是輔助用藥和二線用藥，對(duì)于合并IGT或代謝綜合征且生活方式調(diào)整無效的PCOS患者，建議加用二甲雙胍。
近年多項(xiàng)研究證實(shí)，二甲雙胍可以誘導(dǎo)排卵，尤其是對(duì)克羅米酚抵抗的患者，提高妊娠率，但對(duì)于妊娠期間是否繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍治療仍具有較多爭(zhēng)議，目前無充足依據(jù)證明孕期繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍治療的安全性。
針對(duì)PCOS患者二甲雙胍可從500mg/d開始，每周加量500mg，直到2000mg/d，維持?jǐn)?shù)月，直至排卵，恢復(fù)月經(jīng)，待發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)停藥。
二甲雙胍到底有沒有抗腫瘤效應(yīng)？
流行病學(xué)研究證實(shí),糖尿病(尤其是T2DM)與一些常見惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌以及
子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病有關(guān)。關(guān)于糖尿病和腫瘤的關(guān)系目前存在很多假說,現(xiàn)多認(rèn)為可能與高血糖、胰島素及胰島素樣1(IGF-1)、內(nèi)皮素等諸多因素有關(guān)。
2001年，Schneider等首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗腫瘤活性。迄今為止，超過150篇文獻(xiàn)報(bào)道了二甲雙胍對(duì)乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等有一定作用。但是，相反的結(jié)論一直存在，這些不同的結(jié)果使二甲雙胍是否確有抗腫瘤效應(yīng)備受關(guān)注。
目前有關(guān)二甲雙胍抗腫瘤的證據(jù)大多數(shù)來源于回顧性隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，缺乏嚴(yán)格的前瞻性或隨機(jī)對(duì)照研究；同時(shí)，二甲雙胍對(duì)于非糖尿病患者是否有抗腫瘤作用也缺乏證據(jù)。因此，還需進(jìn)行更多設(shè)計(jì)嚴(yán)密、科學(xué)的研究，以明確二甲雙胍對(duì)腫瘤的作用及機(jī)制。
目前在臨床研究網(wǎng)站上（www.clinicaltrials.gov.）注冊(cè)登記的相關(guān)項(xiàng)目已超過200項(xiàng)，內(nèi)容涉及二甲雙胍作為輔助或新輔助化療藥物或傳統(tǒng)化療的增敏藥物等內(nèi)容。
二甲雙胍同樣有不良反應(yīng)
應(yīng)對(duì)辦法在這里
二甲雙胍不良事件累及的系統(tǒng)主要包括有：消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)等。
1.二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、消化不良等，這些不良反應(yīng)通常比較輕，通過調(diào)整劑量和用藥時(shí)間絕大對(duì)數(shù)患者可以耐受。
通?？梢栽诓蜁r(shí)或餐后服用二甲雙胍，這樣可以減少二甲雙胍在胃里堆積，減少胃腸道不適的發(fā)生。
應(yīng)對(duì)方法：初次用藥患者，二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為「小劑量起始，逐漸加量」。起始劑量為500mg，每日1～2次，餐時(shí)或餐后立即服用。1～2周后，若無胃腸道反應(yīng)則增加劑量至1000mg;提高劑量后若發(fā)生胃腸道反應(yīng)，可將劑量降至之前較低的劑量，過一段時(shí)間再嘗試增大劑量。
一般1個(gè)月后，患者基本可耐受其不良反應(yīng)。二甲雙胍最佳劑量為2000mg/d，最大推薦劑量2550mg/d。
2.二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為乳酸酸中毒，乳酸酸中毒一般發(fā)生在伴有嚴(yán)重肝腎功能不全或心肺功能不全等缺氧性疾病患者或老年糖尿病病患者中。同時(shí)COSMIC研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療無差異，二甲雙胍并未增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。
3.除乳酸酸中毒外，低血糖也是臨床較為關(guān)心的不良反應(yīng)，由于二甲雙胍不直接作用于胰島，刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素，因此，一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖。但仍有低血糖的報(bào)道。
4.神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)主要包括有昏迷、意識(shí)不清、四肢痙攣、眼球上翻、牙關(guān)緊閉、抽搐、肌顫、頭痛、頭暈、神經(jīng)精神異常、恍惚、煩躁焦慮以及思維障礙等。上述癥狀停藥后一般可以緩解。
5.長(zhǎng)期使用二甲雙胍引起維生素B12水平的下降?！抖纂p胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》建議在長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療患者中適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12，但不建議在服用二甲雙胍的患者中常規(guī)監(jiān)測(cè)維生素B12的水平。
二甲雙胍使用注意
適用與禁忌需牢記
1.二甲雙胍的禁忌證：
?。?）腎功能不全：男性血清肌酐≥1.5mg/dL（132μmmol/L）、女性血清肌酐≥1.4mg/dL(124μmmol/L），或腎小球?yàn)V過率＜45mL/(min·1.73m2)；（2）需要藥物治療的充血性心力衰竭和其他嚴(yán)重心、肺疾患；（3）嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧癥狀等；（4）已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏者；（5）急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；（6）酗酒者；（7）維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
2.需要造影手術(shù)的患者:
若腎功能正常，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對(duì)比劑后應(yīng)停用48h～72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對(duì)于腎功能異常的患者，使用對(duì)比劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥48h～72h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥。
3.有妊娠期糖尿病史的患者:
發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時(shí)，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲雙胍以預(yù)防糖尿病?；颊咭坏┤焉?，建議改用胰島素治療。二甲雙胍在FDA妊娠期用藥分級(jí)中為B類藥物，雖無證據(jù)顯示其對(duì)胎兒或動(dòng)物有致畸作用，但有研究結(jié)果表明，可增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。且我國(guó)藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠期婦女。
4.肝功能不全的患者：
二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。但肝功能嚴(yán)重受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時(shí)應(yīng)避免使用，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。
5.腎功能不全的患者：
二甲雙胍無腎臟毒性，該藥以原型經(jīng)腎臟排泄，如患者腎功能減退，藥物排泌受阻，則藥物可能在體內(nèi)蓄積，有增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，多數(shù)指南建議腎功能受損患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。
建議根據(jù)eGFR的水平調(diào)整二甲雙胍的使用。患者eGFR≥60mL/(min·1.73m2)無需減量，eGFR45-60mL/(min·1.73m2)時(shí)減量，當(dāng)eGFR＜45mL/(min·1.73m2)時(shí)停用。
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