甲狀旁腺功能減退癥傳統(tǒng)療法著重于維持血漿鈣水平，常用藥物為口服鈣劑和活性維生素D。通常情況下鈣劑和活性維生素D服用劑量較高，其所產(chǎn)生的長期不良后果（包括腎和腦鈣化）備受人們關(guān)注。目前PTH替代療法已在臨床上使用。
美國哥倫比亞大學(xué)的Bilezikian博士等對(duì)當(dāng)前甲狀旁腺功能減退癥治療手段和建議進(jìn)行總結(jié)。文章于2016年1月在線發(fā)表于雜志JournalofClinicalEndocrinology&Metaboli
sm雜志上。
治療急性低鈣血癥
低鈣血癥定義為血清游離鈣（Ca2+）低于正常下限。甲狀旁腺功能減退癥患者低鈣血癥的治療不僅受實(shí)際鈣離子濃度的影響，而且也受相關(guān)癥狀的影響。
在甲狀旁腺功能減退癥患者中，大多數(shù)患者鈣水平長期處于正常低值或輕微低鈣血癥范圍。低鈣血癥的癥狀與鈣降低的程度不總是一致的。
癥狀的嚴(yán)重程度依賴于鈣的絕對(duì)值、降低速度以及個(gè)體間差異。不同患者有不同的表現(xiàn)。
（1）鈣補(bǔ)充劑靜脈給藥的臨床情況
出現(xiàn)如下低鈣血癥臨床特征，可以考慮靜脈給予鈣：
癥狀：感覺異常、腳腕痙攣、支氣管或喉痙攣、抽搐、癲癇發(fā)作或精神狀態(tài)異常改變
體征：Chvostek或Trousseau征、心動(dòng)過緩、心肌收縮功能受損、QT間期延長
此外，血鈣明顯降低（校正鈣≤7.0mg/dL）但無癥狀患者，也可考慮靜脈給予鈣。
因?yàn)榇藭r(shí)患者可能會(huì)突然發(fā)生喉痙攣和癲癇發(fā)作，危及生命。無法服用或吸收口服補(bǔ)充劑的患者會(huì)快速出現(xiàn)癥狀，盡管血清鈣還未降低到出現(xiàn)癥狀的水平。
另外一些處于
月經(jīng)周期-黃體期的婦女通常也會(huì)出現(xiàn)低鈣血癥的癥狀。
當(dāng)臨床情況需要緊急治療時(shí)，可靜脈給予鈣鹽，目的在于控制癥狀、逆轉(zhuǎn)臨床體征（如QT間期延長），使血清鈣水平恢復(fù)到正常低值范圍。
（2）葡萄糖酸鈣
首先，靜脈給予葡萄糖酸鈣（1～2g，相當(dāng)于90～180mg鈣，溶于50ml5%葡萄糖溶液），輸注時(shí)間10～20min。由于葡萄糖酸鈣在數(shù)小時(shí)后才能增加鈣離子濃度，因此，快速給予葡萄糖酸鈣后，再緩慢滴注給藥。
臨床用葡萄糖酸鈣濃度10%。與氯化鈣比較，葡萄糖酸鈣如果滲出到皮下間隙，不會(huì)導(dǎo)致組織壞死。配制鈣離子濃度為1mg/mL的靜脈給藥溶液：取11g葡萄糖酸鈣加入到生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，使溶液最終體積為1000mL。采用葡萄糖、水或生理鹽水作為稀釋液。
靜脈給藥溶液不應(yīng)含碳酸氫鹽或磷酸鹽，因?yàn)闀?huì)形成不溶性的鈣鹽。葡萄糖酸鈣溶液起始給藥速度為50-100mL/h（相當(dāng)于50-100mg/h），滴注速度為0.5-1.5mg/kg鈣/h。8-10h后，可將給藥劑量調(diào)整為15mg/kg體重，使血清鈣濃度升高到約2mg/dL（0.5mmol/L）。在必要的情況下，監(jiān)測心電圖（ECG），例如地高辛治療時(shí)。
（3）活性維生素D代謝物
除了鈣之外，還可給予活性維生素D代謝物。骨化三醇是治療甲狀旁腺功能減退癥首選藥物。骨化三醇起始給藥劑量通常為0.25-0.5μg，每天2次。該藥起效快，生物半衰期4-6h，使得它成為治療急性低鈣血癥的有益輔助療法。而且，單次口服給藥后，藥效反應(yīng)可持續(xù)24h。
對(duì)于有癥狀性低鈣血癥、需要緊急靜脈注射鈣的患者，應(yīng)當(dāng)考慮同時(shí)存在低鎂血癥的可能性。
甲狀旁腺功能減退癥傳統(tǒng)療法
標(biāo)準(zhǔn)療法包括口服鈣和維生素D補(bǔ)充劑。治療目標(biāo)：改善低鈣血癥癥狀；維持空腹血清鈣在正常低值范圍或稍低于正常低值；維持空腹血清磷水平在正常高值范圍或僅略微升高；避免或減輕高尿鈣癥；維持鈣磷產(chǎn)物水平低于正常上限；避免腎臟和其它軟組織異位鈣化。
在劑量調(diào)整期間，每周到每個(gè)月測定血清鈣、磷和肌酸酐濃度，一旦確定劑量后，每年測定2次。同時(shí)，也可考慮測定尿鈣以評(píng)估腎毒性。
（1）鈣
碳酸鈣和枸櫞酸鈣是最常用的口服鈣補(bǔ)充劑。碳酸鈣中鈣含量為40%，枸櫞酸鈣中鈣含量為21%。碳酸鈣每天服用量少，價(jià)格便宜，因此更為符合成本-效益。在進(jìn)食的時(shí)候服用碳酸鈣，吸收最好。同時(shí)枸櫞酸鈣的吸收也較好，不用考慮進(jìn)食以及不需要胃酸。
因此，在胃酸缺乏或服用質(zhì)子泵抑制劑的患者中，枸櫞酸鈣可能更為有效。對(duì)于主訴便秘加重患者，枸櫞酸鈣也是首選。不推薦使用某一種天然形式的鈣，例如鎂鈣片劑，因?yàn)殒V鈣片劑含有大量的鉛和其它重金屬。珊瑚鈣，價(jià)格昂貴，其健康益處雖未被確認(rèn)，卻大受追捧。
葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣和乳酸鈣中鈣含量較低，長期補(bǔ)鈣時(shí)通常不會(huì)使用。無定形碳酸鈣比較穩(wěn)定，比結(jié)晶型的碳酸鈣更容易吸收。甲狀旁腺功能減退癥患者需要補(bǔ)充的鈣量差別很大，通常為500-1000mg，每天2-3次。
?。?）維生素D代謝產(chǎn)物
活性維生素D（1,25-二羥維生素D；骨化三醇）刺激腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，促進(jìn)骨重建。由于PTH能夠刺激25-羥維生素D羥化反應(yīng)，在甲狀旁腺功能減退患者中，PTH缺乏與維生素D激活受損有關(guān)。因此，在補(bǔ)充鈣的同時(shí)，補(bǔ)充活性維生素D也是構(gòu)成長期治療甲狀旁腺功能減退癥的一部分。
骨化三醇給藥后達(dá)峰時(shí)間3-6小時(shí)，血清鈣濃度通常在1-3天后升高。在成人中清除半衰期5-8h。在甲狀旁腺功能減退癥患者中，骨化三醇常規(guī)給藥劑量為0.25-2μg/天。當(dāng)需要的給藥量高達(dá)0.75μg時(shí)，骨化三醇通常分次給藥。當(dāng)順應(yīng)性和吸收成為問題時(shí)，可測定1,25-二羥維生素D，并考慮非消化道給藥。
除美國外，在其它國家，維生素D類似物1α-羥基維生素D（阿法骨化醇）和雙氫速甾醇用于治療甲狀旁腺功能減退癥。阿法骨化醇常規(guī)給藥劑量0.5-3.0μg/天，起效時(shí)間1-3天，消除時(shí)間5-7天。雙氫速甾醇常規(guī)給藥劑量0.2-1.0mg/天，起效時(shí)間4-7天，消除時(shí)間7-21天。雙氫速甾醇目前較少使用。
患者也可補(bǔ)充原型維生素D2（麥角化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）。維生素D3比D2效應(yīng)更強(qiáng)。這類維生素半衰期2-3周。高鈣血癥是需要特別關(guān)注的一個(gè)問題，因?yàn)榇髣┝康木S生素D蓄積在大量脂肪組織中，一旦釋放出來，可導(dǎo)致長期高鈣血癥。血清25-二羥維生素D濃度應(yīng)保持在正常范圍，含量>30ng/mL比較合理。
?。?）輔助治療
噻嗪類利尿劑可用于增加遠(yuǎn)端腎小管鈣重吸收，通常聯(lián)合低鹽飲食使用，以促進(jìn)鈣滯留。開始治療3-4天后可觀察到對(duì)鈣排泄量的影響。
氫氯噻嗪給藥劑量25-100mg每天，由于血漿半衰期短，通常需要每天給藥2次。氯噻酮是另一個(gè)可使用的噻嗪類利尿劑，通常需要使用高劑量，但是高劑量會(huì)帶來副反應(yīng)，如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈉血癥。
在使用氫氯噻嗪的時(shí)候，同時(shí)使用鉀補(bǔ)充劑或保鉀和保鎂利尿藥，以預(yù)防低鉀血癥和低鎂血癥的發(fā)生。由于自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征1型（并發(fā)Addison's病或常染色體顯性低鈣血癥），不建議先天性甲狀旁腺功能減退患者使用噻嗪類利尿劑。如有需要使用的情況，可考慮噻嗪類利尿劑，避免髓袢利尿劑。
長期治療的臨床因素
個(gè)體化療法是治療的關(guān)鍵點(diǎn)之一。為了優(yōu)化病人護(hù)理，個(gè)體化治療是必須的。公認(rèn)的目標(biāo)血清鈣濃度通常維持在正常低值，這種情況下低鈣血癥癥狀比較罕見。避免血清鈣濃度過高，即使在正常范圍內(nèi)也應(yīng)避免，因?yàn)檠邂}濃度過高會(huì)增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
最佳隨訪周期或最佳實(shí)驗(yàn)室和成像檢查頻率：根據(jù)病情控制情況測定血生化指標(biāo)（血清鈣、鉀、鎂、磷、白蛋白、肌酸酐）。在病情控制很好的患者中，每年或每半年進(jìn)行一次測定。但是，仍常常需要更頻繁地進(jìn)行監(jiān)測，例如每3個(gè)月或6個(gè)月。至少每年測定一次24h尿鈣和肌酐排泄量，因?yàn)楦哜}尿癥在該疾病中是一個(gè)普遍關(guān)注的問題。
初始評(píng)估時(shí)，推薦對(duì)腎臟進(jìn)行超聲或計(jì)算機(jī)斷層掃描成像檢查。每5年或更短時(shí)間（如果有腎結(jié)石臨床表現(xiàn)）內(nèi)進(jìn)行重復(fù)超聲或其它成像檢查監(jiān)測腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣化（尤其是基底核）是甲狀旁腺功能減退癥最常見的并發(fā)癥。
在長期甲狀旁腺功能減退癥患者中，對(duì)大腦基底核和其它部位的異位骨化進(jìn)行成像檢查是合理的。
甲狀旁腺功能減退癥患者面臨白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)。推薦所有視力模糊或?qū)饷舾械幕颊哌M(jìn)行裂隙燈和眼底檢查。是否采取手術(shù)治療通常由眼科醫(yī)生決定。
隨訪期間，最為關(guān)鍵的點(diǎn)是讓患者參與到他們的醫(yī)療護(hù)理中。對(duì)甲狀旁腺功能減退患者進(jìn)行病病理生理、治療原則和并發(fā)癥臨床表現(xiàn)等相關(guān)的教育和培訓(xùn)。
TH肽類替代療法
雖然鈣、活性維生素D以及噻嗪類利尿藥是治療甲狀旁腺功能減退癥的常用有效治療藥物，但是仍有一部分患者在這些藥物的治療下病情難以控制。對(duì)特立帕肽和PTH的研究為甲狀旁腺功能減退的治療開創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)元。2015年FDA批準(zhǔn)重組人（rh）PTH治療甲狀旁腺功能減退癥。
?。?）PTH治療
多項(xiàng)臨床研究表明，PTH每天一次和每天兩次靜脈給藥可有效維持正常血清鈣濃度和尿鈣排泄量，療效優(yōu)于傳統(tǒng)療法。接受PTH治療患者不必同時(shí)服用骨化三醇補(bǔ)充劑、噻嗪類利尿劑和磷結(jié)合劑。
TH泵控釋給藥系統(tǒng)可使鈣平穩(wěn)上升，減少波動(dòng)性，可避免注射給予PTH后鈣突然性升高。同時(shí)，還可使尿鈣排泄量明顯降低。PTH泵控釋給藥可同時(shí)使骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物、血清鈣和尿鈣排泄量正?；＿@種給藥方法減少PTH每天使用量，也減少鎂補(bǔ)充劑用量。
?。?）rhPTH療法
早期研究結(jié)果顯示，rhPTH每天給藥1次或隔天給藥可有效維持血清鈣濃度，同時(shí)顯著減少口服鈣和維生素D的量。
在為期4年的研究中，rhPTH也能顯著減少口服鈣和維生素D使用量，維持血清鈣濃度，增加腰椎骨礦物密度，穩(wěn)定髖骨密度。此外，給予rhPTH后，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物快速增加，骨形成和骨重吸收標(biāo)志物達(dá)峰值。給予rhPTH還能改善甲狀旁腺功能減退患者生活質(zhì)量。
對(duì)rhPTH進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，rhPTH給藥劑量>50μg/天可有效減少鈣補(bǔ)充劑和活性維生素D補(bǔ)充劑用量，將血清鈣水平維持在正常范圍。
rhPTH最常見的副反應(yīng)包括肌肉痙攣、感覺異常、頭痛和惡心。
治療建議
FDA批準(zhǔn)rhPTH作為鈣和維生素D的輔助療法，推薦用于經(jīng)傳統(tǒng)療法單獨(dú)治療后病情不能很好控制的患者。評(píng)估患者病情是否控制良好，可通過如下幾個(gè)問題來判斷：
1.患者血清鈣變化幅度是否很大？是否經(jīng)常出現(xiàn)明顯的低鈣或高鈣血癥？
2.血清磷酸鹽或鈣磷代謝產(chǎn)物是否維持在可接受的范圍？
3.優(yōu)化傳統(tǒng)療法后，高鈣尿癥引起的腎臟并發(fā)癥或不良尿生化成石風(fēng)險(xiǎn)是否高？
4.患者是否有腎臟并發(fā)癥表現(xiàn)，如腎鈣質(zhì)沉著癥、腎結(jié)石或慢性腎疾病？
5.為了控制低鈣血癥癥狀，需要的口服藥物的劑量是否過大？
6.患者是否有影響胃腸道鈣和維生素D吸收的疾病，如吸收不良、炎性腸病或乳糜瀉？
7.患者是否有鈣敏感受體激活突變引起的常染色體顯性
遺傳低鈣血癥？這些患者腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)很高。
此外，rhPTH價(jià)格昂貴，將其作為甲狀旁腺功能減退癥療法時(shí)應(yīng)該考慮藥物費(fèi)用。
（1）rhPTH治療方法
起始劑量50μg/天，大腿皮下注射，同時(shí)將活性維生素D的劑量降低50%。開始給藥后每3～7天和每次改變給藥劑量時(shí)監(jiān)測血清鈣濃度。每4周一次逐漸增加rhPTH的給藥劑量，以停止服用活性維生素D，并將口服鈣補(bǔ)充劑的量減少到500mg/天，同時(shí)保持血清鈣濃度在正常低值范圍內(nèi)。
達(dá)到穩(wěn)定治療方案后，每3～6個(gè)月監(jiān)測血清鈣和磷水平，至少每年檢測一次尿鈣排泄量。
停止接受rhPTH治療患者，在停用rhPTH前，血清25-羥維生素D應(yīng)當(dāng)處于正常范圍。對(duì)于單純接受rhPTH治療而沒有服用任何鈣劑和維生素D類似物的患者來說，短期內(nèi)同時(shí)服用rhPTH、骨化三醇或維生素D3是必須的，待3～4天的常規(guī)療法完全發(fā)揮療效后再停用rhPTH。
而且，在停用長期rhPTH療法之前，應(yīng)當(dāng)考慮可能會(huì)引起突發(fā)性低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)升高的潛在因素，如吸收不良、疾病和絕經(jīng)前婦女經(jīng)期。
（2）安全性
雖然FDA批準(zhǔn)rhPTH用于甲狀旁腺功能減退的治療，但同時(shí)也發(fā)出黑框警告，因?yàn)檠芯勘砻鱌TH分子本身可導(dǎo)致大鼠骨肉瘤。目前尚未有接受PTH治療患者發(fā)生骨肉瘤的臨床證據(jù)。
高鈣血癥是需要關(guān)注的另一個(gè)安全性問題，可通過嚴(yán)密監(jiān)測患者，調(diào)整鈣、活性維生素D和rhPTH的劑量來緩解。
健客－國家藥監(jiān)局認(rèn)證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價(jià)、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴的智慧健康服務(wù)平臺(tái)
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
