近日，國家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）發(fā)布了「關(guān)于修訂羅格列酮及其復(fù)方制劑說明書的公告（2016年第135號）」，現(xiàn)將「羅格列酮及其復(fù)方制劑說明書修訂要求」整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。
警示語
「警示語」修訂為：噻唑烷二酮類
藥物，包括羅格列酮，在少數(shù)患者中有導(dǎo)致或加重充血性心衰的危險。開始使用本品或用藥劑量增加時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者心衰的癥狀和體征（包括體重異常快速增加、呼吸困難和/或水腫）。如果出現(xiàn)心力衰竭的癥狀和體征，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)心衰治療方案進行控制，此外應(yīng)考慮停用本品或減少劑量。有心衰病史或有心衰危險因素的患者禁用本品。
適應(yīng)證
「適應(yīng)證」刪除「本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標(biāo)的
2型糖尿病患者。」
不良反應(yīng)
「不良反應(yīng)」增加或修訂為以下內(nèi)容：
國內(nèi)藥品上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)羅格列酮的主要不良反應(yīng)/事件包括：
1.全身性損害：以水腫為主要表現(xiàn)，包括全身性水腫、下肢水腫、面部水腫等，其他包括乏力、疼痛、過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱；
2.神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭痛、頭暈、眩暈、嗜睡、失眠；
4.代謝和營養(yǎng)障礙：低血糖反應(yīng)、體重增加；
5.皮膚損害：皮疹、瘙癢；
6.心血管損害：心悸、心律失常、心動過速、心力衰竭、心前區(qū)不適；
7.血液系統(tǒng)損害：貧血、白細胞減少；
9.視覺障礙：視覺異常、黃斑水腫。
禁忌
「禁忌」部分刪除「有心臟病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者」。
注意事項
「注意事項」修訂為：
根據(jù)國外對馬來酸羅格列酮的研究資料報道，使用本品應(yīng)注意以下事項：
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用本品。
羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物類似，單用或與其他抗糖尿病藥物合用可引起液體潴留，有加重或?qū)е鲁溲孕乃サ奈ｋU。開始使用羅格列酮和用藥劑量增加時，應(yīng)監(jiān)測患者心衰的癥狀和體征。如果上述癥狀或體征進一步發(fā)展，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)對心衰進行控制。此外，應(yīng)考慮停用羅格列酮或減少劑量。
充血性心力衰竭（NYHA分級為Ⅰ級和Ⅱ級）的患者接受羅格列酮治療發(fā)生心血管事件的危險增加。224位2型糖尿病且NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級(射血分?jǐn)?shù)≤45%)的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。
一個獨立委員會按照先前定義的標(biāo)準(zhǔn)對液體相關(guān)事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院事件進行了盲態(tài)評估。除定義的不良事件外，研究者也報告了其他心血管不良事件。盡管觀察到射血分?jǐn)?shù)較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到羅格列酮治療組有更多的心血管事件（參見表1）。
在2型糖尿病患者的長期、心血管終點試驗（RECORD）中，羅格列酮組心力衰竭的發(fā)病率增高[治療組2.7%（61/2220），對照組1.3%（29/2227），HR2.10（95%CI：1.35，3.27）]。
尚未在對照臨床試驗中對出現(xiàn)急性冠脈綜合征的患者進行研究。鑒于有急性冠狀動脈事件的患者中有可能發(fā)生心衰，所以出現(xiàn)急性冠狀動脈事件的患者不推薦使用羅格列酮，這種急性事件期間要考慮停用羅格列酮。未進行嚴(yán)重心衰患者（NYHA分級為Ⅲ級和Ⅳ級的患者和急性心衰患者）的臨床研究。
馬來酸羅格列酮聯(lián)合胰島素治療的充血性心力衰竭：在羅格列酮加用胰島素的臨床試驗中，羅格列酮增加充血性心力衰竭風(fēng)險。不建議羅格列酮與胰島素合用。
7項持續(xù)時間從16至26周的隨機雙盲對照試驗被納入了薈萃分析，2型糖尿病患者隨機分入羅格列酮與胰島素合用組（N=1018）或胰島素組（N=815）。在這7項試驗中，使用胰島素患者增加羅格列酮治療。這些試驗包括了長期糖尿病患者（中位病程12年），很多患者之前就患有其他疾病，包括周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、缺血性心臟病、血管疾病和充血性心力衰竭。羅格列酮加胰島素組和胰島素組急性充血性心力衰竭患者的總病例數(shù)分別為23例（2.3%）和8例（1.0%）。
比較馬來酸羅格列酮與吡格列酮在老年糖尿病患者的觀察性研究中的心力衰竭：三項老年糖尿病患者（65歲及以上）的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮較吡格列酮顯著增加心力衰竭（需住院治療）的風(fēng)險。另一個針對平均年齡54歲的患者，其中還包括一個＞65歲的亞群的觀察研究，發(fā)現(xiàn)無論是急診室還是住院治療，老年人亞群使用羅格列酮和吡格列酮相比，心力衰竭風(fēng)險的升高無統(tǒng)計學(xué)意義。
2.主要心血管不良事件
根據(jù)長期、前瞻性、隨機對照的羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)，特別是一項心血管終點試（RECORD），觀察到在總體死亡或主要心血管不良事件（MACE）及其單項指標(biāo)上無差異。一項主要針對短期臨床試驗的薈萃分析顯示：與安慰劑相比，羅格列酮增加心肌梗死的風(fēng)險。
馬來酸羅格列酮的大規(guī)模長期前瞻性隨機對照試驗中的心血管事件：RECORD是一項前瞻性設(shè)計的心血管終點試驗（平均隨訪5.5年；4447例患者），在2型糖尿病患者中，將羅格列酮加二甲雙胍或磺脲類（羅格列酮組n=2220）與二甲雙胍加磺脲類（對照組n=2227）進行對照研究。
用非劣效的統(tǒng)計方法，以心血管疾病住院或心血管死亡為主要終點，結(jié)果證明羅格列酮組與對照組比較，在心血管事件發(fā)生率或死亡率上總體風(fēng)險沒有增加[HR0.99（95%CI：0.85，1.16）]。總體死亡率與MACE的風(fēng)險比與主要終點的風(fēng)險一致，95%CI也同樣排除了羅格列酮組增加20%風(fēng)險的可能性。MACE的單項指標(biāo)風(fēng)險比為：腦卒中0.72（95%CI：0.49，1.06），心肌梗死1.14（95%CI：0.80，1.63）和心血管死亡0.84（95%CI：0.59，1.18）。
RECORD的結(jié)果與早期的2項長期、前瞻性、隨機對照研究結(jié)果一致（每項試驗>3年；總計9620例患者）（見圖1）。在糖耐量異?；颊咴囼灒―REAM試驗）中，雖然受試者被隨機分配到羅格列酮聯(lián)合雷米普利組比隨機分配到單用雷米普利組心血管事件發(fā)生率高，但羅格列酮組和安慰劑組相比，在MACE和單項指標(biāo)上均無顯著差異。對口服單藥治療（ADOPT試驗）的2型糖尿病患者，就MACE指標(biāo)，羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類組之間觀察到的差異無學(xué)意義。
52項臨床試驗的心血管事件：在52項隨機、雙盲、對照臨床試驗的薈萃分析（平均時間6個月）中，顯示羅格列酮與合并后的對照組相比，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險升高有統(tǒng)計學(xué)意義[0.4%與0.3%；OR1.8（95%CI：1.03，3.25）]，而在復(fù)合終點（MACE）上沒有統(tǒng)計學(xué)意義（1.44，95%CI：0.95，2.20）。
在安慰劑對照的試驗中，羅格列酮增加了心肌梗死的風(fēng)險[0.4%和0.2%，OR2.23（95%CI：1.14，4.64）]，但不增加復(fù)合終點事件風(fēng)險[0.7%和0.5%，OR1.53（95%CI：0.94，2.54）]。在陽性對照試驗中，羅格列酮沒有增加心肌梗死或復(fù)合終點事件的風(fēng)險。
馬來酸羅格列酮與吡格列酮觀察性研究的死亡率：三項針對老年糖尿病患者（65歲及以上）的觀察性研究顯示，與吡格列酮相比，羅格列酮增加全因死亡率的風(fēng)險具有統(tǒng)計學(xué)意義。一項患者平均年齡為54歲的觀察性研究顯示，使用羅格列酮與吡格列酮治療的患者全因死亡率沒有差異，類似的結(jié)果也出現(xiàn)在大于65歲患者的亞群中。一項小型、前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，服用羅格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率與吡格列酮相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
3.水腫
水腫患者應(yīng)慎用羅格列酮。在健康志愿者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8mg/d，一日一次，連續(xù)服用8周。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加具有統(tǒng)計學(xué)意義。
由于噻唑烷二酮類藥物（包括羅格列酮）可引起液體潴留，故有加重或?qū)е鲁溲孕乃サ奈ｋU。有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用羅格列酮。
在2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗中，服用羅格列酮的患者有出現(xiàn)輕至中度水腫的報道，且可能與劑量相關(guān)。已經(jīng)存在水腫患者如果開始用胰島素與羅格列酮聯(lián)合治療，則發(fā)生水腫相關(guān)不良事件的可能性增加。
4.體重增加
羅格列酮單用和與其他降糖藥合用可出現(xiàn)體重增加，且具有劑量相關(guān)性。體重增加的機制尚不清楚，但有可能為體液潴留和脂肪重新分布的共同作用的結(jié)果。
羅格列酮上市后，臨床試驗中罕見觀察到的體重異?？焖僭黾拥膱蟮?。出現(xiàn)體重異常增加的患者應(yīng)評估液體蓄積和容量相關(guān)的事件，如過度水腫及充血性心衰。
一項為期4～6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療的對照臨床試驗（ADOPT）中，患者之前未接受抗糖尿病藥物治療，第4年時與基線相比，服用羅格列酮的患者體重增加值的中位數(shù)為3.5kg（上下四分位數(shù)分別為：0.0，8.1），服用格列本脲的患者體重增加值的中位數(shù)為2.0kg（上下四分位數(shù)分別為：-1.0，4.8），服用二甲雙胍的患者體重增加值的中位數(shù)為-2.4kg（上下四分位數(shù)分別為：-5.4、0.5）。
在為期24周的兒科研究中，10～17歲的患者用羅格列酮4～8mg每日一次進行治療，報告體重增加值的中位數(shù)為2.8kg（上下四分位數(shù)分別為：0.0，5.8）。
5.肝臟反應(yīng)
患者開始服用羅格列酮前應(yīng)檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后根據(jù)醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍時），則不應(yīng)服用羅格列酮。對于羅格列酮治療前或治療中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，應(yīng)分析其肝酶升高的原因。
對肝酶輕度升高的患者，服用羅格列酮應(yīng)慎重，適當(dāng)縮短臨床隨訪時間，檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用羅格列酮的患者ALT大于正常上限3倍時，則需盡快復(fù)查肝酶。若復(fù)查結(jié)果肝酶仍大于正常值上限3倍以上時，則應(yīng)停止服用羅格列酮。
如果患者出現(xiàn)肝功能異常征兆，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應(yīng)檢測肝酶。是否繼續(xù)使用羅格列酮治療取決于臨床及實驗室數(shù)據(jù)結(jié)果評價。如出現(xiàn)黃疸，則需停藥。
6.黃斑水腫
上市后在一些服用羅格列酮或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經(jīng)常規(guī)眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數(shù)患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物后，黃斑水腫改善。糖尿病患者應(yīng)該進行常規(guī)的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現(xiàn)視力障礙，應(yīng)該立即去眼科就診。
7.骨折
長期研究（ADOPT和RECORD）顯示，服用羅格列酮的患者骨折發(fā)生率升高，特別是女性患者。發(fā)生率的升高主要見于服用羅格列酮治療的第一年后，并持續(xù)存在于長期治療期間。大多數(shù)骨折發(fā)生于服用羅格列酮的女性患者，主要為上臂和手足骨折。骨折的部位不同于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（如髖關(guān)節(jié)或脊柱）導(dǎo)致的骨折。
其他試驗表明，這種風(fēng)險可能也發(fā)生于男性，但女性骨折的風(fēng)險比男性高。應(yīng)考慮患者接受羅格列酮治療的骨折風(fēng)險，并注意按現(xiàn)行的診療常規(guī)評估和維護患者的骨健康。
8.血液系統(tǒng)
羅格列酮可致成年患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關(guān)。上述變化可能與羅格列酮治療后引起的血容量增加有關(guān)。
9.糖尿病和血糖控制
羅格列酮與其他降糖藥合用時，患者有發(fā)生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。應(yīng)定期進行空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測，以監(jiān)測治療的效果。
10.排卵
羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可使絕經(jīng)前期無排卵的婦女恢復(fù)排卵。因而，服用該藥增加這些患者妊娠的風(fēng)險。建議絕經(jīng)前婦女采取避孕措施。由于尚未進行與此相關(guān)的臨床研究，因此其發(fā)生率尚未知。
雖然在臨床前研究中可見激素失調(diào)，但此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未知。如出現(xiàn)未預(yù)期的
月經(jīng)紊亂，則應(yīng)評估繼續(xù)使用羅格列酮是否有益。
健客－國家藥監(jiān)局認(rèn)證的合法網(wǎng)上藥店，致力于打造優(yōu)質(zhì)、低價、便捷的網(wǎng)上藥店和做最值得信賴的智慧健康服務(wù)平臺
關(guān)于健客 ｜
聯(lián)系我們
