糖尿病治療的主要目的是延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減少致死率和致殘率，提高患者的生存質(zhì)量。除了降低血糖和血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板治療以及控制體重以外，近年來人們開始關(guān)注“血糖波動”這一糖代謝紊亂的另一種表現(xiàn)形式，并認為與糖尿病的慢性并發(fā)癥相關(guān)。

　　一、DCCT的意外發(fā)現(xiàn)

　　糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)研究和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結(jié)果使人們認識到糖化血紅蛋白（HbA1c）和糖尿病慢性并發(fā)癥之間的密切關(guān)系，奠定了降糖治療在微血管并發(fā)癥控制上的重要地位。然而，HbA1c不能全部解釋糖代謝并發(fā)癥的作用。1995年DCCT報告指出：在同樣HbA1c水平下，強化治療組5~9年視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風險明顯低于常規(guī)治療組，對此，一些學者的解釋是常規(guī)組接受胰島素注射次數(shù)較少、血糖波動幅度較強化組增大是導致兩組差異的可能原因。此后對“血糖波動”的研究有了更多的關(guān)注。

　　二、血糖波動的基本概念

　　血糖波動也稱血糖變異性（glucosevariability），指血糖水平在峰值和谷值之間變化動蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。實際上，由于進食等因素的影響，任何人的血糖水平都不是絕對的穩(wěn)態(tài)，可用“波動幅度”來評價血糖的變異性。正常人的血糖維持在一個相對狹窄的波動范圍內(nèi)，進餐對血糖升高幅度和高糖持續(xù)時間的影響都很有限。而在糖尿病患者，情況就大不相同了。解放軍總醫(yī)院的研究表明，早在糖調(diào)節(jié)受損（IGR）階段，血糖波動特征就已經(jīng)開始發(fā)生變化：正常人血糖波動幅度小，但頻率高；糖尿病患者餐后血糖波動幅度大，有效波動次數(shù)少；IGR則介于兩者之間。急升急降的波動模式是1型糖尿病患者的特征，但臨床上也可見于應(yīng)用胰島素治療的2型糖尿病患者中：即餐后（尤其是上午）表現(xiàn)為血糖急性升高，下餐前卻有一時段處于低血糖的風險中。

　　目前認為糖尿病的“血糖代謝紊亂”表現(xiàn)為3個方面：空腹血糖升高、餐后血糖升高和血糖波動異常。早期關(guān)于糖尿病血糖波動的研究是針對餐后高血糖，但兩者概念并不完全等同。糖尿病血糖波動的因素多是進餐、藥物和胰島功能受損的共同作用，基本概念是圍繞血糖均值向上與向下雙向的波動范圍，即波動幅度。而“餐后血糖升高”除了本身的概念之外，同時也成為血糖波動的峰值切點。可以說同時參與了急性高血糖和慢性持續(xù)性高血糖兩個病理過程。

　　三、血糖波動的實驗和臨床干預研究

　　基礎(chǔ)研究證實，間歇性高糖實驗可以誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞、人近端腎小管細胞和腎皮質(zhì)成纖維母細胞及人外周血單個核細胞產(chǎn)生一系列損傷效應(yīng)：包括細胞凋亡加速；轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）等細胞因子分泌活躍；膠原合成增加；氧化應(yīng)激活化；繼而核因子-kappaB(NF-κB)、蛋白激酶C等多通路激活，并通過內(nèi)部信號轉(zhuǎn)導引起基因表達的病理性改變。

　　預防胰島素非依賴型糖尿病的安慰劑對照前瞻性研究（STOP-NIDDM）發(fā)現(xiàn)，以降低餐后血糖為主的α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖300mg/d，平均治療3.9年，可以使糖耐量受損（IGT）人群的新發(fā)糖尿病風險降低36%，新發(fā)高血壓風險減少34%，任意心血管事件的發(fā)生風險下降49%，其中靜息性心肌梗死的風險下降達91%。最近關(guān)于2型糖尿病的一項薈萃分析也證實了上述觀點：服用阿卡波糖與降低心血管事件發(fā)生率下降顯著相關(guān)，在調(diào)整了其他危險因素后該相關(guān)性仍然存在。

　　有研究比較了兩種降低餐后血糖效應(yīng)不同的胰島素促泌劑（瑞格列奈和格列本脲）對2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜厚度和全身血管炎癥的干預效應(yīng)。12個月后，瑞格列奈組和格列本脲組餐后血糖峰值分別是（8.2&plusmn;1.6）和（10±1.8）mmol/L（P<0.01）；兩組HbA1c水平下降幅度類似（9%）；瑞格列奈組和格列本脲組分別有52%和18%的受試者頸動脈內(nèi)膜厚度下降，兩組間有顯著性差異（P<0.01）；瑞格列奈組白細胞介素-6（IL-6，P=0.04）和C反應(yīng)蛋白（CRP，P=0.02）的下降率也明顯大于優(yōu)降糖組；頸動脈內(nèi)膜厚度的下降與餐后血糖下降相關(guān)，而與空腹血糖無關(guān)。上述結(jié)果表明降低餐后血糖波動幅度可能對于控制心血管疾病并發(fā)癥進展具有重要意義。

　　四、血糖波動導致并發(fā)癥的機制

　　1.氧化應(yīng)激：最近的一項研究顯示葡萄糖濃度急性升高可以使離體和非糖尿病鼠活體的動脈內(nèi)皮細胞NF-κB的P65亞單位活化，進而誘導單核細胞趨化蛋白-1和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）表達增加，并在后續(xù)6d正常葡萄糖濃度條件下，這種基因表達的改變持續(xù)存在；而上述一系列代謝異常可以通過抑制線粒體超氧離子產(chǎn)生或超氧離子氧化生成α氧化乙醛的過程得到控制。這些結(jié)果都證實急性血糖波動引起的峰值變化（spike）對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生持續(xù)的損傷作用，而氧化應(yīng)激活化則是其作用的核心環(huán)節(jié)。

　　Monnier等的研究表明尿8-異前列腺素F2α(8-isoPGF2α)排泄率與平均血糖波動幅度（MAGE）衡量的血糖波動呈高度正相關(guān)，而與24h平均血糖、空腹血糖和HbA1c無關(guān)；經(jīng)單變量分析餐后血糖曲線下面積增值也與尿8-isoPGF2α排泄率顯著相關(guān)（r=0.55，P=0.009），但其相關(guān)性卻遠低于MAGE。所以說觸發(fā)氧化應(yīng)激過程的是完整意義上的“血糖代謝紊亂”，除了血糖急性升高的峰值以外還有慢性持續(xù)性的高血糖。

　　2.內(nèi)皮功能紊亂：糖尿病個體對刺激物的血管舒張反應(yīng)下降，其下降率與血糖控制狀況相關(guān)。在活體研究中，無論受試者是否患糖尿病，其血糖波動峰值均會誘發(fā)內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，而這種功能失調(diào)可以被精氨酸逆轉(zhuǎn)，推測這種高糖的毒性效應(yīng)可能與一氧化氮的產(chǎn)生或生物利用度的下降有關(guān)。另有研究觀察到2型糖尿病在餐后階段，血流介導的血管舒張反應(yīng)迅速下降；其變化率與餐后血糖水平相關(guān)。

　　黏附分子主要介導白細胞（尤其是單個核細胞）與內(nèi)皮的黏附，其中可溶性細胞間黏附分子-1（ICAM-1）儲存于細胞內(nèi)，不同刺激物作用后可迅速在胞外表達。在已知血管病、伴有或不伴有血管病的糖尿病、正常人或糖尿病個體的血糖急性波動時都發(fā)現(xiàn)了ICAM-1水平的升高，從而啟動了動脈粥樣硬化過程。

　　3.凝血機制活化：急性血糖變化會伴隨凝血系統(tǒng)的一系列改變，最后導致血栓形成。具體機制包括：纖維蛋白原半衰期縮短；纖維蛋白肽A、凝血素片段、Ⅶ因子水平增加和血小板聚合，這些改變在糖尿病和非糖尿病個體中均可觀察到。還有研究提示餐后凝血素合成增多，與餐后血糖升高存在明顯劑量依賴效應(yīng)。

　　4.炎癥過程激活：動脈粥樣硬化也是一個炎癥性疾病的概念已為大多數(shù)學者接受。許多研究結(jié)果都證實高血糖鉗夾或餐后急性血糖升高可以誘發(fā)血漿IL-6、腫瘤壞死因子-α和IL-18等炎性因子生成增加。