郭曉蕙北京大學(xué)第一醫(yī)院

　　胰島功能缺陷和胰島素作用減弱（胰島素抵抗）是2型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)。胰島素抵抗作為啟動(dòng)因素促進(jìn)了2型糖尿病血糖受損的進(jìn)展，胰島功能的逐步喪失則決定了2型糖尿病的進(jìn)展。胰島功能缺陷包含β細(xì)胞和α細(xì)胞兩方面。在正常人中，胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素和β細(xì)胞分泌的胰島素是血糖控制的關(guān)鍵激素。胰島素通過增加葡萄糖的攝取而降低血糖，胰高血糖素通過增加肝葡萄糖的生成（HGP）和糖原異生而升高血糖。2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞結(jié)構(gòu)失衡，β細(xì)胞/α細(xì)胞的比例降低，二者共同導(dǎo)致了高血糖狀態(tài)。

　　2型糖尿病胰島β、α細(xì)胞功能缺陷的特點(diǎn)

　　β細(xì)胞功能缺陷

　　2型糖尿病的胰島β細(xì)胞功能缺陷表現(xiàn)為β細(xì)胞含量減少和分泌模式異常。①β細(xì)胞含量減少：其主要與細(xì)胞凋亡增加有關(guān)，在疾病早期就已經(jīng)出現(xiàn)。研究顯示，空腹血糖調(diào)節(jié)受損的受試者β細(xì)胞數(shù)目可減少40%。尸檢研究顯示，與體重匹配的非糖尿病患者相比，非肥胖的糖尿病患者β細(xì)胞減少41%，肥胖的糖尿病患者則減少63%。②β細(xì)胞分泌模式異常（包括第一時(shí)相分泌減少和延緩、脈沖式分泌消失以及胰島素原/胰島素比值升高等）：正常情況下，β細(xì)胞分泌胰島素可分為第一時(shí)相和第二時(shí)相兩個(gè)階段。靜脈輸注葡萄糖后第一時(shí)相胰島素分泌快速達(dá)到峰值，并在10min內(nèi)恢復(fù)正常，第一時(shí)相胰島素分泌通過抑制胰高血糖素的基礎(chǔ)分泌而降低血糖，從而降低肝臟葡萄糖生成。第一時(shí)相分泌減少是早期2型糖尿病的重要特征，研究顯示，糖耐量受損的患者第一時(shí)相胰島素分泌減少約25%。給予葡萄糖后10~20min出現(xiàn)第二時(shí)相胰島素分泌，其可持續(xù)數(shù)小時(shí)，直至血糖恢復(fù)正常。第二時(shí)相胰島素分泌可抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生和增加外周組織葡萄糖攝取，從而調(diào)節(jié)餐后血糖水平。

　　α細(xì)胞功能缺陷

　　近年研究發(fā)現(xiàn)，除β細(xì)胞之外，2型糖尿病患者的α細(xì)胞功能也存在明顯異常，導(dǎo)致胰高血糖素分泌相對(duì)或絕對(duì)增多，加重2型糖尿病進(jìn)展。胰高血糖素是肝臟葡萄糖生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子。在空腹?fàn)顟B(tài)下，當(dāng)血糖濃度低于正常范圍時(shí)，胰高血糖素刺激肝臟葡萄糖生成；在非空腹?fàn)顟B(tài)，胰高血糖素水平受到胰島素旁分泌作用的抑制使血糖水平穩(wěn)定在正常范圍。2型糖尿病患者進(jìn)餐時(shí)正常胰高血糖素的抑制作用減弱，胰高血糖素水平升高，導(dǎo)致高胰高血糖素血癥狀態(tài)。

　　全面糾正胰島功能缺陷，維格列汀針對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制

　　腸促胰素（包括GLP-1和GIP）是由腸道釋放入血的胃腸激素，它在人體可發(fā)揮多種作用，包括調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌。2型糖尿病患者的活性GLP-1濃度下降，加劇了胰島素和胰高血糖素分泌缺陷。DPP-4抑制劑可通過選擇性抑制DPP-4酶的活性，減少內(nèi)源性GLP-1的降解，改善胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的功能缺陷。

　　維格列汀改善β細(xì)胞功能和胰島素敏感性

　　嚙齒類動(dòng)物的胰島β細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，維格列汀可以增加β細(xì)胞復(fù)制，減少β細(xì)胞凋亡。日本學(xué)者InabaW等人給予4周齡GK大鼠維格列汀15mg/kg每天兩次干預(yù)。18周后，使用免疫組化法和形態(tài)學(xué)分析β細(xì)胞和α細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞增殖及死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維格列汀提高β細(xì)胞和α細(xì)胞增殖，增加周圍新生胰島細(xì)胞數(shù)目。其結(jié)論認(rèn)為，早期起始維格列汀治療改善GK大鼠的糖耐量和胰島素分泌。近期發(fā)表于《糖尿病肥胖與代謝雜志》的一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍單藥治療的患者隨機(jī)聯(lián)合格列美脲與維格列汀治療24周后，維格列汀治療組的胰島素原/胰島素比值顯著下降，而格列美脲組無顯著變化。這一研究表明，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀治療能夠恢復(fù)β細(xì)胞胰島素原與胰島素分泌的比例失調(diào)。

　　AhrénB等人觀察了二甲雙胍單藥治療的2型糖尿病患者聯(lián)合維格列汀或安慰劑治療52周后胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的變化。52周后，維格列汀組與安慰劑組相比胰島素分泌和胰島素敏感性均明顯提高，維格列汀組與胰島素敏感性相關(guān)的胰島素分泌（適應(yīng)指數(shù)）顯著增加，而安慰劑組降低（組間差異3.2±1.0，P=0.040）。該研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀可以在52周內(nèi)持續(xù)改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性。

　　維格列汀改善α細(xì)胞功能和敏感性

　　2型糖尿病患者的α細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答能力降低，進(jìn)餐之后，胰島素分泌延遲或減低的同時(shí)，胰高血糖素也不能被正常抑制。DPP-4抑制劑維格列汀可以抑制α-細(xì)胞胰高血糖素分泌的不適當(dāng)升高，其通過升高GLP-1，一方面直接抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，另一方面通過刺激胰島δ細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，刺激β細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮間接抑制作用。BalasB等人開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究發(fā)現(xiàn)，與晚餐前給予安慰劑相比，維格列汀治療組胰高血糖素的抑制作用高5倍（P<0.02），作用可持續(xù)整夜，提示維格列汀有改善2型糖尿病患者血糖的益處（圖1）。

　　維格列汀早期應(yīng)用具有延緩糖尿病進(jìn)展的潛力

　　BalasB等人研究顯示，接受維格列汀治療的2型糖尿病患者餐后和夜間葡萄糖依賴的胰島素分泌率（InsulinSecretoryRate，ISR）和ISR濃度時(shí)間曲線下面積/葡萄糖曲線下面積的比值（ISR/G）均顯著增加。Mari等人在早期2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，維格列汀治療2年，停止治療4周后，β細(xì)胞功能改善仍可以持續(xù)存在，與2年前相比，ISR/G增加了3.2pmol/min/Mm（P=0.058），表明維格列汀具有延緩β細(xì)胞功能惡化的潛力（圖2）。另外，發(fā)表于DiabetesCare的一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、平行研究結(jié)果顯示，維格列汀治療促進(jìn)IGT患者的GLP-1和GIP分泌，抑制胰高血糖素分泌，使IGT患者的血糖波動(dòng)幅度降低32%，顯著改善β細(xì)胞功能（ISR/G=6.4±2.0pmol/min/m2/L），且不增加不良事件發(fā)生率，也不引發(fā)低血糖事件。

　　小結(jié)

　　胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，理想的糖尿病治療方法應(yīng)當(dāng)能夠減緩或阻止胰島功能的惡化。DPP-4抑制劑維格列汀能夠全面改善胰島細(xì)胞功能缺陷，早期應(yīng)用有可能延緩糖尿病進(jìn)展，因此應(yīng)用前景良好，其長(zhǎng)期療效尚有待大量臨床研究的檢驗(yàn)。