優(yōu)智降糖向未來安全降糖邁進(jìn)“心”一步

　　——阿格列汀ADA2013高峰會議紀(jì)要

　　編者按：2型糖尿病的新型藥物治療是歷屆ADA年會關(guān)注的焦點(diǎn)。已有大量的研究證實(shí)，基于GLP-1作用機(jī)制的口服用藥DPP-4抑制劑能有效降糖，同時不增加體重和低血糖風(fēng)險，為T2DM治療提供了更優(yōu)的選擇。現(xiàn)有的研究同時提示，DPP-4抑制劑還具有降壓、降脂等作用，似乎對心血管系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用。在本屆ADA年會上，與會專家從不同角度深入探討了糖尿病領(lǐng)域的治療需求和最新研究進(jìn)展，同時就現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對目前的新型治療藥物DPP-4抑制劑阿格列汀的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用，以及安全性（低血糖、CV保護(hù)等）進(jìn)行了詳細(xì)和全方位的分析與討論。

　　獨(dú)特作用機(jī)制——多方位安全降糖的基礎(chǔ)與保障

　　從早在20世紀(jì)60年代，研究者發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應(yīng)”，認(rèn)識到胰高糖素樣肽1（GLP-1）在2型糖尿?。═2DM）發(fā)生發(fā)展中起的重要的作用，到人們針對性地研制出基于該作用機(jī)理的治療T2DM的新型藥物——口服DPP-4抑制劑，目前，大量的循證醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)，DPP-4抑制劑可通過多種作用機(jī)制發(fā)揮降糖作用，包括葡萄糖濃度依賴性降糖作用、α及β細(xì)胞保護(hù)作用、體重減輕功效等，實(shí)現(xiàn)對T2DM患者腸促胰素系統(tǒng)異常的明顯改善作用。

　　在安全性方面上，研究證實(shí)，以腸促胰素為基礎(chǔ)的DPP-4抑制劑在減少低血糖方面擁有絕對的臨床優(yōu)勢。這同樣是基于其獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌降糖機(jī)理：即只有在血糖水平升高的情況下，DPP-4抑制劑才發(fā)揮降糖作用；而在血糖水平正常時，則不會使其進(jìn)一步降低。同時，現(xiàn)有的研究還提示，DPP-4抑制劑還具有降壓、降脂等作用，似乎對心血管系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用。其潛在的心血管獲益如獲驗(yàn)證，將會給T2DM治療，尤其是心血管并發(fā)癥防治帶來重大突破。

　　在本屆ADA年會上，DPP-4抑制劑阿格列汀的臨床有效、安全應(yīng)用成為大家關(guān)注和討論的熱點(diǎn)。阿格列汀是由日本武田制藥公司開發(fā)的一種可口服給藥的DPP-4抑制劑，是第一個基于DPP-4酶三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的DPP-4抑制劑。2010年4月日本批準(zhǔn)上市。本屆ADA高峰會議上公布了阿格列汀現(xiàn)有的全球范圍內(nèi)大型研究數(shù)據(jù)。

　　T2DM降糖達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵——安全、有效

　　ENDURE研究

　　DPP-4抑制劑阿格列汀由于其獨(dú)特的作用機(jī)理，很快在臨床上顯示出卓越的降糖療效。ENDURE是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對照研究，旨在評估每日1次阿格列汀和格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合使用的長期安全性和有效性對比?；颊叱跏糎bA1c>7.6%，病程約5.5年，處于病程早期階段。結(jié)果顯示，阿格列汀組較格列吡嗪組具有非劣效性，HbA1c差異很小，其效果可持續(xù)至104周。104周時，12.5mg和25mg阿格列汀組HbA1c下降幅度分別為-0.68%和-0.72%，格列吡嗪組為-0.59%。阿格列汀12.5mg、25mg組分別有45.6%、48.5%的患者在104周時達(dá)到HbA1c≤7%，格列吡嗪組為42.8%。同時，薈萃分析將受試人群分為60歲以上組及60歲以下組，顯示應(yīng)用阿格列汀的老年患者在治療反應(yīng)上與年輕人群無顯著差異。

　　低血糖風(fēng)險阿格列汀組低血糖發(fā)生率較低（阿格列汀12.5mg、25mg組僅有2.5%和1.4%的患者至少發(fā)生1次低血糖事件，而格列吡嗪組為23.2%）。且年輕和老年患者間無明顯差異。老年患者（≥65歲）對其耐受性也較好。

　　體重方面阿格列汀組患者體重出現(xiàn)降低，雖然降低約<1kg，但格列吡嗪組患者體重增加1kg，兩者產(chǎn)生2kg的差異。不良反應(yīng)無顯著差異。意大利比薩大學(xué)DelPrato教授指出，ENDURE研究證實(shí)，阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)用時不僅能使更多的患者血糖達(dá)標(biāo)，同時不會增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。

　　血脂譜分析研究發(fā)現(xiàn)阿格列汀組患者甘油三酯水平輕度降低，LDL-C輕度降低和HDL-C輕度增高。提示用藥后血脂譜向好的方向發(fā)展。這些血脂譜變化是否最終能轉(zhuǎn)化為心血管獲益仍有待觀察。

　　亞洲人群同樣適用的研究數(shù)據(jù)

　　中國Ⅲ期研究

　　2型糖尿病患者發(fā)病可出現(xiàn)α細(xì)胞和β細(xì)胞的功能異常，東方人群糖尿病患者β細(xì)胞功能下降更加明顯。由中國人民解放軍總醫(yī)院潘長玉教授牽頭的一項(xiàng)國際多中心、安慰劑對照Ⅲ期研究，是首次在中國大陸、香港和臺灣2型糖尿病人群中評價阿格列汀的安全性和有效性。研究采用前瞻性隨機(jī)、雙盲法，對阿格列汀（25mg，QD）與安慰劑在單用、合并二甲雙胍或合并吡格列酮（伴或不伴二甲雙胍）情況下使用進(jìn)行比較。研究顯示，阿格列汀單藥/聯(lián)合二甲雙胍或吡格列酮（可合并或不合并二甲雙胍）治療16周均顯著降低HbA1c，且從第四周即顯著降低，療效持續(xù)至第16周（圖1，2）。再次顯示了阿格列汀的有效性和安全性。其血脂、胰島素分泌、β細(xì)胞功能有利影響的結(jié)果與其他研究結(jié)果一致。

　　阿格列汀成功的藥理設(shè)計(jì)是其臨床應(yīng)用有效性和安全性的基礎(chǔ)和保障。目前的研究數(shù)據(jù)顯示，阿格列汀在有效性和安全性上，與其他DPP-4抑制劑相當(dāng)。相較于其他DPP-4抑制劑，阿格列汀對DPP-4的受體選擇性是對DPP-8及DPP-9選擇性的14000倍以上，避免了可能帶來的額外風(fēng)險。亞洲上市3年以來，共有491832（病人年）患者的暴露量，這些數(shù)據(jù)幾乎全部為亞洲人群，也為其提供了充足的安全性數(shù)據(jù)和保障。

　　心血管安全評估驗(yàn)證中

　　EXAMINE：CV結(jié)局事件研究

　　在糖尿病治療藥物的心血管安全方面，德國BadLauterberg糖尿病中心MichaelNauck教授強(qiáng)調(diào)，2型糖尿病患者死于心臟病發(fā)作和卒中很常見，其風(fēng)險比普通人群高3~5倍。因此，對糖尿病治療方法的心血管結(jié)局事件進(jìn)行分類定位非常重要。EXAMINE是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，旨在評估阿格列汀對伴發(fā)急性冠狀動脈綜合征（急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛）的5400例T2DM患者心血管轉(zhuǎn)歸的影響。主要終點(diǎn)為從隨機(jī)化到第一次發(fā)生任何MACE復(fù)合（包括CV死亡、心肌梗死、卒中）事件的時間。在本次ADA年會上，日本武田制藥公司的全球醫(yī)學(xué)事務(wù)部總裁詳細(xì)介紹了這項(xiàng)研究的背景、設(shè)計(jì)（圖3）以及進(jìn)展情況。EXAMINE提前一年半結(jié)束，結(jié)果將于2013年9月的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（ESC）發(fā)表。Nauck教授表示，期待阿格列汀的這項(xiàng)研究能證明阿格列汀在心血管方面是安全的，甚至也可能最終證明是具有心血管保護(hù)作用。

　　結(jié)語

　　DPP-4抑制劑是目前治療T2DM的一類新型口服藥物，可通過葡萄糖濃度依賴性機(jī)制抑制活性GLP-1裂解，促進(jìn)胰島素分泌，保護(hù)β細(xì)胞，抑制α細(xì)胞胰高血糖素分泌，改善胰島功能。阿格列汀在有效降糖的同時，不增加體重和低血糖風(fēng)險，改善血脂譜，不良反應(yīng)少。在亞洲人群已有很好的應(yīng)用基礎(chǔ)，即使對老年患者也有很好的安全性和耐受性。相較于其他DPP-4抑制劑，阿格列汀對DPP-4的選擇性為DPP-8及DPP-9的14000倍以上。臨床使用上，阿格列汀一日一次服用，依從性更好。同時讓我們期待EXAMINE的結(jié)果能夠證實(shí)阿格列汀的CV安全性。這些臨床優(yōu)勢使之成為T2DM治療的更優(yōu)選擇。