編者按：

　　2016年11月16日-19日，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第二十次全國學(xué)術(shù)會議（CDS)在廈門國際會展中心隆重召開。近年來2型糖尿病（T2DM）治療新藥層出不窮，其中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）2抑制劑成為關(guān)注熱點(diǎn)。在11月18日的“新型降糖藥物SGLT-2抑制劑——源起與展望”論壇上，中日友好醫(yī)院楊文英教授以“SGLT-2抑制劑作用綜覽”為題發(fā)表精彩演講，北京大學(xué)第三醫(yī)院洪天配教授對SGLT-2抑制劑恩格列凈EMPA-REGOUTCOME?心血管研究數(shù)據(jù)進(jìn)行深入解析及機(jī)制探索。《國際糖尿病》特?cái)X取重點(diǎn)內(nèi)容，以饋?zhàn)x者。

　　大會主席

　　一、SGLT-2抑制劑作用綜覽

　　楊文英教授全面介紹了SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制、有效性和安全性。健康人每日經(jīng)腎小球?yàn)V過的葡萄糖約為180g，幾乎全部在近端腎小管通過重吸收入血。SGLT-2主要表達(dá)于近端腎小管S1段，負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制劑正是通過抑制腎臟近曲小管SGLT-2的活性，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。目前發(fā)現(xiàn)SGLTs家族共有6個(gè)成員，其組織表達(dá)及生理作用存在很大差異，因此SGLT-2高選擇性抑制劑可在發(fā)揮降糖作用同時(shí)盡量減少對其他SGLT蛋白的影響。以恩格列凈為例，其為SGLT-2的高選擇性抑制劑，SGLT-2/SGLT-1選擇性分別是達(dá)格列凈和坎格列凈的2倍和10倍[1]。

　　臨床研究顯示，無論單藥還是聯(lián)合用藥，SGLT-2抑制劑均能有效降低血糖。薈萃分析顯示，與安慰劑相比，SGLT-2抑制劑可使HbA1c下降0.66%[2]。除降糖外，該類藥物兼具減輕體重、降低血壓的作用，可為T2DM患者帶來更多獲益。充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，恩格列凈在亞洲人群、T2DM合并慢性腎臟病（CKD）、T2DM合并高血壓等特殊人群，同樣顯示出良好療效。匯總分析結(jié)果顯示，恩格列凈10mg和25mg每日1次治療24周，分別可使亞洲T2DM患者HbA1c降低0.66%和0.73%，體重分別降低1.6kg和1.8kg，收縮壓分別降低3.5mmHg和3.9mmHg（圖1）[3]。

　　SGLT-2抑制劑的總體耐受性良好。腎臟排糖的作用機(jī)制決定了其本身導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)相對較低，而泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)相對較高。對超過12,000例患者的匯總數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組患者泌尿系感染風(fēng)險(xiǎn)未增加[4]。酮癥酸中毒是SGLT-2抑制劑較令人關(guān)注也存在爭議的不良反應(yīng)，其發(fā)生率較為少見，建議應(yīng)用時(shí)參考說明書，在相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)因素人群中謹(jǐn)慎使用。匯總分析顯示，使用恩格列凈的糖尿病患者酮癥酸中毒的發(fā)生率與安慰劑相似（≤0.1%）[4]。

　　圖1.恩格列凈在亞洲T2DM患者中的降糖有效性

　　二、EMPA-REGOUTCOME?心血管研究數(shù)據(jù)深入解析及機(jī)制探索

　　EMPA-REGOUTCOME?研究[5]是第一項(xiàng)證實(shí)新型降糖藥物恩格列凈具有明確心血管獲益的心血管結(jié)局研究，在T2DM治療領(lǐng)域具有里程碑式意義，也正是該研究結(jié)果令SGLT-2抑制劑備受矚目。洪天配教授在報(bào)告中對其數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入解析，并探討了恩格列凈心血管獲益的可能機(jī)制。

　　1.EMPA-REGOUTCOME?研究主要結(jié)果

　　EMPA-REGOUTCOME?研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，納入42個(gè)國家590個(gè)研究中心的7020例心血管高危T2DM患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予恩格列凈10mg、25mg或安慰劑每天一次治療，中位隨訪時(shí)間為3.1年。

　　心血管結(jié)局：與常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑相比，心血管高危T2DM患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用恩格列凈可顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)14%（P<0.05）（圖2），降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)38%（P<0.0001），降低因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)35%（P=0.002），降低因心衰住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)34%（P<0.001），降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)32%（P<0.0001），且以上所有獲益在恩格列凈10mg和25mg劑量組結(jié)果均一致。

　　在心血管死亡方面，2016年ADA、EASD和ESC等國際會議進(jìn)一步報(bào)道了亞組分析新數(shù)據(jù)。年齡亞組分析顯示，無論患者基線年齡如何（<65、65~75或≥75歲），恩格列凈均可顯著降低其心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。腎功能亞組分析顯示，恩格列凈降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于基線腎功能（eGFR≥60、45~60或30~45mL/min/1.73m2）。HbA1c亞組分析顯示，恩格列凈降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)既獨(dú)立于基線HbA1c水平（<7.0%、7.0%~8.0%、8.0%~9.0%或≥9.0%），也獨(dú)立于HbA1c自基線的改變（下降幅度<0.3%或≥0.3%）。無論患者基線是否應(yīng)用胰島素，恩格列凈均可顯著降低心血管死亡或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。其他基線治療情況亞組分析也得出了相似的結(jié)果，包括是否應(yīng)用二甲雙胍、依折麥布、ACE抑制劑/ARB、β受體阻滯劑和利尿劑等。

　　亞洲人群心血管結(jié)局顯示，恩格列凈組患者主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)下降30%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降65%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%。以上結(jié)果提示，亞洲人群應(yīng)用恩格列凈心血管獲益更佳。

　　腎臟結(jié)局：與常規(guī)治療聯(lián)合安慰劑相比，心血管高危T2DM患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用恩格列凈可顯著降低腎病新發(fā)/惡化風(fēng)險(xiǎn)39%（P<0.001），大量白蛋白尿進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降38%（P<0.001），血清肌酐加倍、起始腎臟替代治療或因腎病導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降46%（P<0.001）[6]。安慰劑組患者eGFR隨病程呈進(jìn)行性下降，而恩格列凈組患者eGFR保持穩(wěn)定。其中對EMPA-REGOUTCOME研究中的慢性腎臟?。–KD）患者進(jìn)行進(jìn)一步分析可發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組患者較安慰劑組患者相比，其心血管死亡、全因死亡、心衰住院和全因住院等風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。

　　安全性和耐受性：恩格列凈總體安全性和耐受性良好，低血糖、尿路感染、糖尿病性酮癥酸中毒、骨折、靜脈血栓栓塞等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均與安慰劑組相似。恩格列凈組可見生殖系統(tǒng)感染增加，但標(biāo)準(zhǔn)化治療可有效控制此類感染。恩格列凈具有良好的腎臟安全性，與安慰劑組相比，恩格列凈組患者急性腎損傷和急性腎衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降。對基線eGFR<60and≥60mL/min/1.73m2患者的不良事件進(jìn)行比較，結(jié)果顯示安全性一致。。

　　2.恩格列凈心腎獲益機(jī)制探索

　　關(guān)于EMPA-REGOUTCOME?研究中恩格列凈的心血管及腎臟保護(hù)作用，目前認(rèn)為是多重作用、多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。恩格列凈的心血管獲益主要得益于其血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可通過增加尿鈉排出和滲透性利尿而增加尿量，從而減少血容量。恩格列凈還可改善多重心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，包括降糖、減重、調(diào)脂、降低收縮壓等。目前證據(jù)表明，恩格列凈可通過恢復(fù)球-管反饋來調(diào)節(jié)入球小動(dòng)脈張力，從而降低腎小球內(nèi)壓，這可能在其腎臟保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

　　洪教授最后總結(jié)，心血管疾病是糖尿病患者的頭號“殺手”，降低糖尿病患者的心血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)意義重大。EMPA-REGOUTCOME?研究可謂是糖尿病患者預(yù)防心血管死亡的一次重大治療變革，可以預(yù)期SGLT-2抑制劑尤其是恩格列凈將有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。